咪唑基链烯酸血管紧张肽Ⅱ受体拮抗物，可用于调节高血压病和治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼，含有这些拮抗物的医药组合物，以及利用这些化合物以产生哺乳动物中血管紧张肽Ⅱ受体拮抗物的方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的咪唑基链烯酸，这种酸是血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗物，可用于调节由血管紧张肽Ⅱ诱导或加重的高血压病，以及用于治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本专利技术也涉及含有这些化合物的医药组合物以及利用这些化合物作为血管紧张肽Ⅱ的拮抗药、抗高血压药剂和治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼药剂的方法。通称为血管紧张肽的肽加压激素族能对人体高血压病病原学中蕴涵的血管加压作用产生影响。血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系不适当的活性看来是主要高血压病、充血性心力衰竭及某些形式肾脏疾病的关键因素。血管紧张肽Ⅱ(AII)，一种已知的最有效的内源血管收缩剂，除直接作用于动脉和小动脉外，还能对由肾上腺皮质释放出醛甾酮发挥刺激作用。从而，血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系借助于它参与控制肾钠的调节，在心血管血红素停滞方面起重要作用。用转化酶抑制剂(如甲巯丙脯酸)来中止血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系已被证明可用于临床上治疗高血压病和充血性心力衰竭(Abrams，W.B.，et al.，(1984)，Federation Proc.，43，1314)。对抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系最直接的方法是阻断受体上AII的作用。有力的证据表明，AII也促使肾血管收缩和钠潴留，这是一系列疾病的特征，如心力衰竭、肝硬变和妊娠综合症(Hollenberg，N.K.，(1984)，J.Cardiovas.Pharmacol.，6S176)。此外，最近的动物研究提出，抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系可能有利于阻止或减缓慢性肾衰竭的发展(Anderson S.，et al.，(1985)，J.Clin.Invest.，76，612)。还有，最近的专利申请(南非专利申请No.87/01653)要求保护AII血管紧张肽用作降低和控制哺乳动物，特别是青光眼的升高了的眼内压。本专利技术的化合物能起抑制、阻断和拮抗激素AII的作用，并从而可用于调节和减缓血管紧张肽诱导的高血压病、充血性心力衰竭、肾衰竭和归因于AII作用的其他疾病。本专利技术的化合物给哺乳动物服用时，由于AII导致升高的血压被降低，并且其他基于AII引起的症状被降到最低程度并得到控制。本专利技术的化合物也可预期能显示出利尿活性。由于认识到阻断和抑制AII的作用具有重要性，因而刺激了合成AII血管紧张肽的其他目的。以下的参考文献公开了一些咪唑的衍生物，这些衍生物被描述为，由于它们具有阻断AII的活性，因而可用作降压剂。在美国专利4，340，598中，Furukawa等人公开了咪唑-5-基乙酸和咪唑-5-基丙酸。具体地说，该公开文献包括了1-苄基-2-正丁基-5-氯代咪唑-4-乙酸和1-苄基-2-苯基-5-氯代咪唑-4-丙酸。在美国专利4，355，040中，Furukawa等人公开了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。所公开的化合物是1-(2-氯代苄基)-2-正丁基-4-氯代咪唑-5-乙酸。在EP253，310中，Carini等人公开了某些咪唑基丙烯酸。在该专利中所述的两种中间体是乙基3-〔1-(4-硝基苄基)-2-丁基-4-氯代咪唑-5-基〕丙烯酸酯和乙基3-〔2-丁基-4-氯代-1-(4-氨基苄基)咪唑-5-基〕丙烯酸酯。还有，在PCT/EP86/00297中，Wareing公开了某些作为中间体的咪唑基丙烯酸酯化合物。在62页中，通式(CX)为乙基3-〔1(-4-氟苯基)-4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸酯。可作为血管紧张肽Ⅱ受体阻断物的本专利技术的化合物为(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基〕甲基-2-丙烯酸和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯，或其可药用的盐，以及(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基(penyl)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯。本专利技术也涉及含有一种可药用的载体和有效量的上述名称化合物的医药组合物。本专利技术还包括用于拮抗血管紧张肽Ⅱ受体的方法，该方法包括给所需对象服用有效量的上述名称的化合物。通过服用这些化合物来治疗高血压病、充血性心力衰竭、青光眼和肾衰竭的方法也包括在本专利技术中。本专利技术的化合物可通过本文所述的步骤来制备并用实施例加以说明。试剂、咪唑上的保护基团和官能度以及分子的其他碎片必须与所建议的化学变化一致。合成的步骤必须与咪唑上的官能团和保护基团以及分子的其他部分相容。原料2-正丁基咪唑是现有技术中已知的(J.Org.Chem.454038，1980)或由已知的方法合成。例如，通过将咪唑与原甲酸三乙酯或对甲苯磺酸反应，得到1-二乙氧基正酰胺咪唑并随后用正丁基锂处理，得到正酰胺的2-锂衍生物，并在合适的溶剂〔如四氢呋喃(THF)〕中用正丁基碘化物来烷基化，使咪唑转化成2-正丁基咪唑。通过已知的操作步骤，例如通过与取代的萘基或苄基卤、甲磺酰酯或乙酸酯(如2-氯代苄基溴或4-羰基甲氧基苄基溴)在合适的溶剂〔如二甲基甲酰胺(DMF)〕中，在有合适的酸受体(如烷基化钠、碳酸钾或钠、或金属氢化物，较佳是氢化钠)存在时，于反应温度约25℃～约100℃，较佳约50℃下反应，使1-取代的萘基或苄基结合到2-正丁基咪唑分子上。通过在有乙酸钠的乙酸溶液存在下与甲醛反应，使所获的1-取代的萘基或苄基-2-正丁基咪唑在5位上羟甲基化，得到1-取代的萘基或苄基-2-正丁基-5-羟甲基咪唑中间体。任选地，为了制备上述5-羟甲基咪唑中间体，也可通过将酰亚氨醚(如戊脒甲基醚)与二羟基丙酮在液氨中于加压下反应，以得到2-正丁基-5-羟甲基咪唑。将该中间体与乙酸酐反应，以得到1-乙酰-5-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。用2-氯苄基三氟甲烷磺酸酯或4-羰基甲氧基苄基三氟甲烷磺酸酯将双乙酸酯中间体N-烷基化，并将得到的1-取代的-2-正丁基-5-乙酰氧基甲基咪唑用碱的水溶液(如10%氢氧化钠溶液)处理，得到上述的5-羟甲基咪唑中间体。通过用合适的试剂(如在四氢呋喃中的无水铬酸-硅胶或较佳的是用活化的二氧化锰)在合适的溶剂(如苯或甲苯，或者较佳的是二氯甲烷)中，于温度约25℃～约140℃，较佳约25℃下处理，使上述制得的中间体羟甲基氧化成醛。将咪唑-5-羧醛与合适的膦酸酯〔如三甲基-3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯〕反应。该膦酸酯的制备方法是，例如通过在有合适的碱(如氢化钠)存在下，在合适的溶剂(较佳是甘醇二甲醚)中，在反应温度为约25℃～110℃，较佳在55℃下用合适的卤化物、甲磺酰酯或乙酸酯将三烷基膦酰基乙酸酯烷基化，以得到合适的膦酸酯。咪唑-5-羧醛与膦酸酯的反应是在有合适的碱(如金属醇盐、氢化锂或较佳为氢化钠)存在下，在合适的溶剂(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃，或较佳为甘醇二甲醚)中，于反应温度约10℃～约50℃，较佳为约25℃下进行，得到反式和顺式，例如(E)和(Z)，1-取代的-2-正丁基-5-CH＝C〔(2-噻吩基)甲基〕-(COO烷基)-咪唑的各种不同的混合物。这些异构体易于通过在合适的溶剂体系(较佳是己烷在乙酸乙酯中的混合物)中，经由硅胶色谱法分离。使用碱(本文档来自技高网...
【技术保护点】
咪唑基链烯酸血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药，可用于调节高血压病和治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼，含有这些拮抗物的医药组合物，以及利用这些化合物以产生哺乳动物中血管紧张肽Ⅱ受体拮抗物的方法。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RM基南，J魏因斯托克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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