包含ＮＣＸ抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，它包含ＮＣＸ抑制剂和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体；还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症：高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病，减少心脑血管病的发病率和／或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，它包含Na7Ca2+交换转运蛋白抑制剂或其药学上可 接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上 可接受的载体，属于医药

技术介绍
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在 多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重 影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据 WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的28. 8% 。如果能 早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率或死亡率，因此开 发出安全、有效、副作用低的药物就显得十分重要。 中国专利CN03803728. 9公开了 Na+/Ca2+交换转运蛋白(NCX) 1抑制剂特别是 2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺(SEA0400)和式(IV)表示的化 合物(SEA0064，简称为化合物A)用于治疗食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、 妊娠性高血压或原发性醛甾酮症，特别优选为食盐敏感性高血压。 中国专利CN98810399. 0公开了 2_苯氧基苯胺衍生物特别是式(II)表示的化合 物用于治疗局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、溶血栓疗法、血管成形 术、冠状动脉搭桥术或器官移植期间保护细胞。 中国专利CN98803768. 8公开了 2_苯氧基苯胺衍生物特别是2_[4_苄氧基]苯氧 基]-5-甲氧基苯胺盐酸盐(简称为化合物B)用于治疗缺血性心脏病、缺血性脑病或缺血 性肾病。 NCX抑制剂与至少一种的心脑血管药联合应用，可以获得意想不到的治疗效果，产 生协同、累加或互补作用，用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症高血压、食盐敏感性 高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、 血脂异常、缺血性疾病、局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、原发性醛甾 酮症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、 心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血 管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗 氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能 减退、周围血管疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症。 已令人惊奇地发现，NCX抑制剂与至少一种心脑血管药联合用药，其益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少 因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加 强对器官的保护。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可导致更大百分数的被治6疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。这符合所治疗患者的愿望和要求。 本专利技术的药物组合物或药盒联合给药，每天1 4次或隔日给药，优选为每天1次，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
技术实现思路
为了方便，在说明本专利技术之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的 一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除 非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同 的含义。 术语药物、化合物、活性物、活性物质和活性剂可以互换地使用，并且指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。 术语药学上可接受的盐指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。 一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卣酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐^-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N， N' _ 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。 术语药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合 物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、 组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其 组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受 的赋形剂的物质的一些实例包括(l)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀 粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状的黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡;(9)油 类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙 酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)藻酸;(16)无热原的水;(17) 等渗盐水；(18)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐 水；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。 术语患者指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的Ｎａ＋／Ｃａ↑［２＋］交换转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是２－丁基－４－氯－１－［２’－（１Ｈ－四唑－５－基）１，１’－联苯基－甲基］咪唑－５－羧酸或其药学上可接受的酯或盐。

【技术特征摘要】
一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑制 剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐 或酯或其混和物<formula>formula see original document page 2</formula>式I中，R1、R2以及R3相同或不同，表示氢原子或卤素原子或硝基；X表示<formula>formula see original document page 2</formula>R4表示氢原子、取代或未取代的Cl-C6烷基或者取代或未取代的Cl-C6烷氧基；Z表 示硝基、氨基或NHC (0) CH2R5， R5表示氢原子、取代或未取代的Cl-C6烷基、取代或未取代的 Cl-C6烷氧基、卤素原子、羟基、C2-C7酰氧基、NR6R7、或<formula>formula see original document page 2</formula>R6以及R7相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、N-甲基-4-哌啶基， R8表示氢原子、羟基或C2-C7烷氧羰基，Y表示亚甲基、环氧基、硫基或NR9，n表示1至4的 整数，R9表示氢原子、取代或未取代的Cl-C6烷基或者取代或非取代的苯基。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑制 剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐 或酯或其混和物<formula>formula see original document page 2</formula>式II中，R10是氢原子、氨基或NHC0R12 ;Rll是卤素原子、氨基、氰基、Cl-C6烷基、 Cl-C3全氟烷基、NHC0R12、CH20R13、0CH2R14或C0R15 ;R12是Cl-C6烷基；R13是氢原子或 Cl-C6烷基；R14是氢原子、C1-C6烷基、C1-C5氨基烷基、C2-C7烷氧羰基或氨基甲酰基；以 及R15是Cl-C6烷基，或未经取代或被卤素原子、氨基、氰基或Cl-C6烷基取代的C3-C8环院基。4.如权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，所述的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑 制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为式(III)表示的化合物或其药学上可接受 的盐或酯或其混和物式III中，R16表示氢原子或Cl-C6烷氧基，R17表示卤素原子或硝基，R18表示氢原子 或卤素原子。5.如权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，所述的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑 制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的 盐或酯或其混和物6. 如权利要求1至5所述的药物组合物，其特征在于，所述的心脑血管药选自至少一 种如下的活性物钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、P-肾上腺素能受体阻滞剂、 a _肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张素II 受体拮抗剂、抗高血压药、二肽基肽酶IV抑制剂、抗糖尿病药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗 高血脂药、肾上腺素能激动剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗炎药、 CETP抑制剂、C0X-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、正性肌力药、血管舒张药、血管加压药、 AGE交联阻断剂、窦房结If电流阻滞剂、前列环素、PDE抑制剂、硝酸酯类药物、或其药学上 可接受的盐或酯。7. 如权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于所述的^通道阻滞剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西 尼地平、尼群地平、尼莫地平...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽燕，
申请(专利权)人：王丽燕，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]