可用作β-分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的苯基羧酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及苯基羧酰胺化合物，该化合物是β－分泌酶的抑制剂并可用于治疗其中牵涉β－分泌酶的疾病如阿尔茨海默氏病。本发明专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗其中牵涉β分泌酶的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请根据美国35 U.S.C.119(e)要求2004年5月13日提交的系列号为60/570,687的美国临时申请的优先权。
技术介绍
阿尔茨海默氏病的特征在于脑中淀粉状蛋白的异常沉积，其为细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结形式。淀粉状蛋白积聚速率是形成速率、聚集速率和从脑流出速率的组合。普遍认为淀粉状蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉状蛋白质(βA4，还称为Aβ，β-蛋白和βAP)，其是尺寸大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉状蛋白前体蛋白(APP或者AβPP)具有受体样结构，其含大的胞外域、跨膜区和短的胞质尾区。Aβ区域包括APP的胞外域和跨膜结构域两部分，因此其释放暗示存在两个不同的蛋白水解事件以生成其NH2-和COOH-末端。存在至少两种分泌机制从膜释放APP和产生可溶性COOH-截短形式的APP(APPs)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶类被成为“分泌酶”。大部分APPs通过假定的α-分泌酶释放，α分泌酶在Aβ蛋白内部裂解以释放αAPPs并防止完整的Aβ的释放。少量APPs由β分泌酶(″β-分泌酶″)释放，其在APP的NH2-末端附近释放，并产生COOH-末端片段(CTFs)，其含有完整的Aβ域。因此，β-分泌酶或β-部位淀粉状蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致APP的异常裂解，产生Aβ，和在脑中β淀粉状蛋白斑块的积聚，这是阿尔茨海默氏病所特有的(参见R.N.Rosenberg，Arch。Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto et al，Arch。Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse et al，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日发行，pp.16278-1 6284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，可以抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默氏病。本专利技术的化合物可通过抑制β-分泌酶或BACE的活性并因此防止不溶性Aβ的形成和抑制Aβ的产生而治疗阿尔茨海默氏病。专利技术简述本专利技术涉及苯基羧酰胺化合物，该化合物可用作β-分泌酶的抑制剂并可用于治疗其中牵涉β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默氏病。本专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗其中牵涉β分泌酶的疾病中的应用。专利技术详述本专利技术涉及式(I)的化合物 其中R1选自(1) 其中R1a和R1b选自(a)氢，(b)卤素，(c)苯基，(d)-CN，(e)-C(＝O)-R1c，其中R1c为氢或C1-10烷基，(f)-C3-12环烷基，和(g)-X-R1d， 其中X选自(i)-O-，(ii)-C(＝O)-，(iii)-S-，(iv)-S(＝O)-，和(v)-S(＝O)2-，和R1d选自(i)-C1-6烷基，(ii)-C1-3烷氧基，(iii)-C3-8环烷基，和(iv)苯基；或者R1a和R1b连接在一起形成基团-O-CH2CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-；或者R1选自(2)-C(＝O)NR1eR1f，(3)-OSO2R1g，和(4)-N(R1g)SO2R1h；其中R1e、R1f、R1g和R1h独立地选自；(a)-C1-6烷基，(b)-C2-6烯基，(c)-C2-6炔基，(d)-C0-6烷基-C3-12环烷基，(e)-C1-6烷基-二(C3-12环烷基)，(f)-C0-6烷基-芳基，(g)-C0-6烯基-芳基，(h)-C0-6烷基-二(芳基)，和(i)-C0-6烷基-杂芳基；其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，和所述芳基选自苯基和萘基， 和所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基为未被取代的或被一个或多个以下基团取代(i)卤代，(ii)-OH，(iii)＝O，(iv)-CN，(v)-CF3，(vi)-OCF3，(vii)-C1-6烷基，(viii)-C1-3烷氧基，(ix)-C3-12环烷基，(x)苯基，(xi)-N3，或(xii)-X-Rd，或者R1e和R1f与它们所连接的氮原子连接在一起形成5-7元杂环，R2选自(1)氢，和(2)-C1-6烷基；和R3a、R3b和R3c独立地选自(1)氢，(2)卤代，(3)-OH，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-C1-6烷基，(8)-C1-3烷氧基，(9)-C3-12环烷基，和(10)-NHC(＝O)CH2NR1aR1b；及其可药用盐，及其单独的对映异构体和非对映体。在一些实施方案中，本专利技术涉及其中R2为-C1-6烷基，优选甲基的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本专利技术涉及其中R6a和R6c为氢且R6b选自氢和卤素(优选氟)的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本专利技术涉及其中R1为芳基(优选苯基)，所述芳基为未被取代的或被氰基取代的式(I)的化合物。在其它实施方案中，本专利技术涉及其中R1选自以下基团的式(I)的化合物(1)-C(＝O)NR1eR1f，(2)-OSO2R1g，和(3)-N(R1g)SO2R1h。例如在某些实施方案中，本专利技术涉及其中R1为-C(＝O)NR1eR1f和R1eR1f，且R1e和R1f各自优选选自以下基团的式(I)的化合物(a)-C1-6烷基，(b)-C2-6烯基，(c)-C2-6炔基，和(d)-C0-6烷基-C3-12环烷基。在其它实施方案中，R1为-OSO2R1g，并且其中R1g优选为-C0-6烷基-芳基，例如苄基，其中芳基为未被取代的或被一个或多个以下基团取代卤代(优选氟代)、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C3-12环烷基和苯基。本文使用的术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的饱和的直链或支链烃基(如C1-10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基)。本专利技术使用的优选的烷基为含1-6个碳原子的C1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。本文使用的术语“烷氧基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指基团-O-烷基，其中烷基如上定义，具有指定的碳原子数(如C1-6烷氧基是指含1-6个碳原子的烷氧基)。示例性的优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和戊氧基。特别优选的烷氧基是C1-3烷氧基。本文使用的术语“烯基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有单个碳-碳双键和指定碳原子数的直链或支链烃基(如C2-10烯基是指含2-10个碳原子的烯基)。本专利技术使用的优选的烯基为含2-6个碳原子的C2-6烯基。示例性的烯基包括乙烯基和丙烯基。本文使用的术语“炔基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有单个碳-碳三键和指定碳原子数的直链或支链烃基(如C2-10炔基是指含2-10个碳原子的炔基)。本专利技术使用的优选的炔基为含2-6个碳原子的C2-6炔基。示例性的炔基包括乙炔基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］选自：（１）＊＊＊其中Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］选自：（ａ）氢，（ｂ）卤素，（ｃ）苯基，（ｄ）－ＣＮ，（ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１ｃ］，其中Ｒ↑［１ｃ］为氢或Ｃ↓［１－１０］烷基，（ｆ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，和（ｇ）－Ｘ－Ｒ↑［１ｄ］，其中Ｘ选自：（ｉ）－Ｏ－，（ｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－，（ｉｉｉ）－Ｓ－，（ｉｖ）－Ｓ（＝Ｏ）－，和（ｖ）－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－，和Ｒ↑［１ｄ］选自：（ｉ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｉｉ）－Ｃ↓［１－３］烷氧基，（ｉｉｉ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，和（ｉｖ）苯基；或者Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］连接在一起形成基团－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；或者Ｒ↑［１］选自：（２）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１ｅ］Ｒ↑［１ｆ］，（３）－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｇ］，和（４）－Ｎ（Ｒ↑［１ｇ］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｈ］；其中Ｒ↑［１ｅ］、Ｒ↑［１ｆ］、Ｒ↑［１ｇ］和Ｒ↑［１ｈ］独立地选自：（ａ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｂ）－Ｃ↓［２－６］烯基，（ｃ）－Ｃ↓［２－６］炔基，（ｄ）－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｃ↓［３－１２］环烷基，（ｅ）－Ｃ↓［１－６］烷基－二（Ｃ↓［３－１２］环烷基），（ｆ）－Ｃ↓［０－６］烷基－芳基，（ｇ）－Ｃ↓［０－６］烯基－芳基，（ｈ）－Ｃ↓［０－６］烷基－二（芳基），和（ｉ）－Ｃ↓［０－６］烷基－杂芳基；其中所述杂芳基选自：吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，和所述芳基选自苯基和萘基，和所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基为未被取代的或被一个或多个以下基团取代：（ｉ）卤素，（ｉｉ）－ＯＨ，（ｉｉｉ）＝Ｏ，（ｉｖ）－ＣＮ，（ｖ）－ＣＦ↓［３］，（ｖｉ）－ＯＣＦ↓［３］，（ｖｉｉ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｖｉｉｉ）－Ｃ↓［１－３］烷氧基，（ｉｘ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，（ｘ）苯基，（ｘｉ）－Ｎ↓［３］，或（ｘｉｉ）－Ｘ－Ｒ↑［１ｄ］，或者Ｒ↑［１ｅ］和Ｒ↑［１ｆ］与它们所连接的氮原子连接形成５－７元杂环，Ｒ↑［２］选自：（１）氢，和（２）－Ｃ↓［１－６］烷基；和Ｒ↑［３ａ］、Ｒ↑［３ｂ］和Ｒ↑［３ｃ］独立地选自：（１）氢，（２）卤素，（３）－ＯＨ，（４）－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CA科伯恩，TG斯蒂尔，JP瓦卡，DA小安尼斯，GM马卡拉，HM纳什，PK塔迪康达，王彤，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]