【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的参照本申请要求于2004年6月15日提交的，题目为“利用聚阳离子化合物调节血管发生”的美国临时申请系列第60/579,282号，其全部内容在此引入作为参考。专利技术背景血管发生是从已经存在的血管中发育新的血管。生理学上，血管发生确保成熟生物体的适当发育，准备卵子植入的子宫，并且在伤口愈合、骨折恢复以及妊娠的建立和维持中发挥重要作用。血管发生也与病理疾病相关，这些病理疾病与一些疾病状态如癌症、炎症和眼病相关。血管发生或“新生血管形成”是受到前生成血管因子和抗生成血管因子的平衡的控制的多步骤过程。该过程的后面阶段涉及内皮细胞(EC)的增殖和组织成为管样结构。生长因子(例如成纤维生长因子2(FGF2)和血管内皮生长因子(VEGF))认为在促进内皮细胞生长和分化中是重要的参与者。内皮细胞是血管发生过程的关键组分，并且通过其细胞表面受体和细胞内信号转导机制对许多细胞因子做出反应。血管发生的控制是复杂的过程，该过程涉及血管生长因子、细胞外基质粘附分子和代谢因子的原位释放。血管中的机械力也起作用。涉及新血管生长的内源生长因子的主要分类是成纤维生长因子(FGF)家族和血管内皮生长因子(VEGF)。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK；ERK1/2)信号转导级联涉及在VEGF基因表达和血管内皮细胞分化的控制中。如果在特定的时间，在一些条件下或特定组织中能够阻止毛细血管的生长和延长，许多疾病和不期望的病症能够受到预防或缓解。可被此处公开的本专利技术治疗的依赖血管发生的疾病是要求或诱导血管生长的那些疾病/病症。另一方面，在将要建立或延伸血管化作用情形下，例如，但不限于，中风...
【技术保护点】
一种抑制血管发生的化合物，其包含治疗有效量的聚阳离子化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-6-15 60/579,282书限定。也必须指出的是，如在此处和附加权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一”和“一”包括复数涵义，除非上下文中清楚地另外指出。因此，例如“细胞”的涵义是一个或多个细胞或本领域技术人员所公知的等同物，等等。除非另有定义，此处所使用的所有技术或科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管与此处描述的类似或等同的任意方法和物质能够用于实践或测试本发明的实施方案，现在描述优选方法、装置和物质。此处提及的所有出版物在此引入作为参考。在此没有什么应解释成一种许可由于现有的发明，本发明没有资格写上如此提早的日期的公开内容。如此处所使用，术语“约”是指待用数的数值加或减10％。因此，约50％是指45％-55％的范围。术语“血管发生”或“新生血管形成”指的是从现有的血管组织(例如脉管系统)中产生新的血液供给，例如，毛细血管、血管、和静脉。血管发生的过程可以涉及大量的组织细胞类型包括，例如，用来形成所有血管单细胞层衬里并涉及调节血液和外围组织之间交换的内皮细胞。新血管(血管发生)可以通过内皮细胞的向外生长从现有的小血管壁处发育。血管发生也涉及肿瘤生长，因为它为肿瘤细胞存活和增殖(生长)提供给肿瘤所必需的血液供给。术语“患者”和“受试者”意指所有的动物包括人类。患者或受试者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、和猪。药学组合物中参照的“治疗有效量”为足够减少或预防与医学病症或衰弱有关症状的量，使得导致躯体功能特定损害的疾病或病症中的躯体功能正常化，或者提供该疾病的一或多个临床测量参数的改善。涉及本申请时，聚阳离子化合物的治疗有效量为足够减少或抑制血管发生的量。本发明的方面涉及在有需求的动物中调节血管发生的方法，包含给药该动物治疗有效量的聚阳离子化合物。本发明的方面也涉及治疗或预防有需求动物中的疾病或病症的方法，包含给药该动物治疗有效量的聚阳离子化合物。一般地，聚阳离子化合物优选具有刚性或半刚性骨架，以致该结构为扭转束缚的，在骨架的一面显示出阳电荷侧基。阳电荷侧基最佳为沿着骨架长度分布并且最佳由碳间隔段与骨架分离，碳间隔段可以任选含有一或多个杂原子。沿着骨架的扭转自由度可以通过分子内的氢键、空间限制或环化而稳定。当描述优选的多种聚阳离子化合物(例如芳香胺、酰肼、杯芳烃(calixrene)和水杨酰胺)时，可以用来稳定阳电荷的其他合适的侧基，包括，例如，(A-G) 可以使用的其他胺包括，例如，哌啶、4-氨基吡啶、吗啉和氨基噻唑。任选地，氨基的碱性可以通过在链的一个亚甲基上掺入1或2氟而调节。也可以用于硬化骨架(减少扭转自由度)的其他中心环取代物包括，例如(H-K) 在本发明的一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的芳香胺低聚体化合物 其中X为O或S；R1为C1-C9直链或支链烷基，其中R1任选被一或多个-NH2或 取代；Y为键或 Z为键或 R2为氢或C1-C9直链或支链烷基；其中R2任选被一或多个-NH2或 取代，或R2为-X-R1；R3为 或亚甲基，其中所述的亚甲基被C1-C9直链或支链烷基取代，其中所述的C1-C9直链或支链烷基任选被一或多个-NH2或 取代；n为2-10；和m为1或2。在本发明另一实施方案中，芳香胺低聚体化合物为下式化合物 其中R1为 在优选实施方案中，该化合物为下式的芳香胺 X为O或S；Y为O或S；R1为H或-C(＝O)-A，A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B为C1至C9直链或支链烷基。在另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的酰肼 其中n＝1-10；X为O或S；Y为O或S；Z为键、C1至C9直链或支链烷基、或1，4-环己基R1为NH2或NH-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H或 在本发明另一实施方案中，聚阳离子化合物为下式的杯芳烃 其中n＝2-8，更优选4-8；X为键、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R1为-A或-O-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基； R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或取代。在本发明另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的水杨酰胺 n为2～10；R2为H或 R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为OH、NH2或 其中A为OH或NH2。在进一步的实施方案中，聚阳离子化合物选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54和化合物55，参见以下表1中所描述。当化合物1和化合物2包含同样的芳香胺结构时，化合物1和化合物2是在不同的条件下合成的并表现出不同的纯度。聚合期间，化合物2使用DCM(二氯甲烷)为溶剂而化合物1使用NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)为溶剂。NMP中聚合有更少效率，因此，化合物1为n＝2～10，而化合物2为n＝10。表1.聚阳离子化合物 在更优选的实施方案中，聚阳离子化合物包含化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它们的组合。本发明方法中有用的其他聚阳离子化合物是那些描述在2002年3月7日申请的题目为“作为抗感染剂的表面两亲聚合物”WO 02/072007中的、在2002年3月7日申请的题目为“作为抗感染剂的表面两亲聚合物”WO 02/100295中的和在2004年3月17日申请的题目为“表面两亲聚合物和低聚物及其用途”WO 04//082634中的聚阳离子化合物。在另一个实施方案中，提供用于调节血管发生的化合物，其包含治疗有效量的聚阳离子化合物。在本发明的一个实施方案中聚阳离子化合物为下式的芳香胺低聚体化合物 其中为O或S；R1为C1-C9直链或支链烷基，其中R1任选被一或多个-NH2或 取代；Y为键或 Z为键或 R2为氢或C1-C9直链或支链烷基；其中所述的R2任选被一或多个-NH2或 取代、或R2为-X-R1；R3为 或亚甲基，其中所述的亚甲基被C1～C9直链或支链烷基取代，其中所述的C1～C9直链或支链烷基任选被一或多个-NH2或 取代；n为2-10；和m为1或2。在优选实施方案中，该化合物为下式的芳香胺 X为O或S；Y为O或S；R1为H或-C(＝O)-A，A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B为C1至C9直链或支链烷基。在另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的酰肼 n＝1～10；X为O或S；Y为O或S；Z为键、C1至C9直链或支链烷基、或1，4-环己基R1为NH2或NH-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H或 在另一实施方案中，聚阳离子化合物为下式的杯芳烃 n＝2-8，更优选4-8；X为键、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R1为-A或-O-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代。在本发明另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的水杨酰胺 n为2～10；R1为H或 R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为OH、NH2或 其中A为OH或NH2。在优选的实施方案中，化合物包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、或它们的组合。在更优选的实施方案中，化合物包含化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它们的组合。水杨酰胺聚阳离子化合物可以如下合成 在另一个实施方案中，提供用于调节血管发生的化合物，其包括治疗有效量的聚阳离子化合物。在一个实施方案中，化合物可以含有治疗有效量的聚阳离子化合物用于促进血管发生。在优选的实施方案中，化合物可以含有治疗有效量的聚阳离子化合物用于抑制血管发生。在优选实施方案中，该化合物为下式的芳香胺 X为O或S；Y为O或S；R1为H或-C(＝O)-A，A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CHz3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B为C1至C9直链或支链烷基。在另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的酰肼 n＝1～10；X为O或S；Y为O或S；Z为键、C1至C9直链或支链烷基、或1，4-环己基R1为NH2或NH-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基，其中A任选被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R3任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为H或 在本发明另一实施方案中，聚阳离子化合物为下式的杯芳烃 n＝2-8，更优选4-8；X为键、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R2为-A或-O-A，其中A为C1至C9直链或支链烷基；R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代。在本发明另一个实施方案中，聚阳离子化合物为下式的水杨酰胺 n为2～10；R1为H或 R2为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3为C1至C9直链或支链烷基，其中R2任选被一或多个-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4为OH、NH2或 其中A为OH或NH2。在本发明的一个方面，本发明的聚阳离子化合物可以有益于治疗与血管发生有关的疾病或病症。在优选实施方案，化合物包含治疗有效量的化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它们的组合。在本发明另一实施方案中，聚阳离子化合物可以用于治疗或预防与不足的血管发生有关的疾病或病症。这样的疾病包括，例如，中风、心脏病、溃疡、不育和硬皮病。在本发明一个实施方案中，聚阳离子化合物可以用于治疗或预防与过度的血管发生有关的疾病或病症。这样的疾病包括，例如，癌、类风湿性关节炎、艾滋病并发症、牛皮癣和失明。普遍地，癌指的是异常的和不受控制的细胞分裂引起的任何恶性赘生物或肿瘤；它可以通过淋巴系统或血流扩散到身体的其他部分。癌包括实体瘤和血液携带瘤(blood-borne tumors)。实体瘤包括，例如但不限于卡波济氏肉瘤、肝血管瘤、实体瘤、血液携带瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、视网膜成神经细胞瘤、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、和骨肉瘤。血管发生也与血液携带瘤有关，例如白血病，骨髓的任何种急性或慢性肿瘤性疾病，其中白细胞出现无限制的增殖，通常伴随贫血、受损的血液凝固、和淋巴结、肝和脾的增大。相信血管发生在引起白血病样肿瘤的骨髓异常情况下发挥作用。在本发明的再一个实施方案中，疾病或病症为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、失明、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、角膜移植、近视性变性、艾滋病相关的并发症、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、硬皮病、炎性肠病、中风、心脏病、溃疡和不育。例如，但不受其限制，癌、炎性关节炎(例如类风湿性关节炎)、糖尿病性视网膜病、以及眼睛的其他新生血管性疾病(例如角膜新生血管形成、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生症和黄斑变性)、动静脉畸形、过量流血疾患(月经过多)、Osler-Webber综合症、心肌血管发生、斑块新生血管形成(plaque neovascularization)、毛细血管扩张、血友病的关节、血管纤维瘤、和伤口肉芽发生。在此处提供抗生成血管的组合物也有益于治疗内皮细胞过度或异常兴奋的疾病。这些疾病包括但不限于为肠粘连、克隆氏病、动脉粥样硬化、硬皮病、和肥大性瘢(即瘢痕疙瘩)。可以用所提供的聚阳离子化合物治疗或预防的其他适合的血管发生-介导的病症包括但不限于肿瘤和癌有关的病症(例如，视网膜肿瘤生长、良性肿瘤(例如血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼、和脓性肉芽肿)、实体瘤、血液携带瘤(例如白血病、血管纤维瘤、和卡波西肉瘤)、瘤转移、和要求新生血管形成以支持肿瘤生长的其他癌)、眼睛新生血管性病症(例如糖尿病性视网膜病、黄斑变性、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼、角膜移植片排斥、和其他的眼睛血管发生-介导的病症)、炎性病症(例如免疫和非免疫炎症、类风湿性关节炎、慢性关节风湿病、炎性肠疾病、牛皮癣、和其他的慢性炎性病症)、子宫内膜异位、其他的与不适当的或不合时机的血管侵袭有关的病症(如晶状体后纤维组织增生症、潮红、和动脉粥样硬化斑块与骨质疏松症中的毛细管增殖)、Osler-Webber综合征、心肌血管发生、斑块新生血管形成、毛细血管扩张、血友病的关节、和伤口肉芽发生。本领域技术人员已知血管发生在其中担任维持或增进病理状态作用的其他疾病，同样地被意图包括在此处使用的血管发生-介导的术语的含义内。在一个实施方案中，聚阳离子化合物与其他的血管发生抑制剂结合使用。生成血管抑制剂在本领域内是已知并能由已知的方法制得。生成血管抑制剂和靶子的说明参见，例如Chen等，Cancer Res.554230-4233(1995)；Good等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA876629-6628(1990)；O′Reilly等，Cell 79315-328(1994)；Parangi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 932002-2007(1996)；Rastinejad等，Cell 56345-355(1989)；Gupta等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 927799-7803(1995)；Maione等，Science 24777-79(1990)；Angiolillo等，J.Exp.Med.182155-162(1995)；Strieter等，Biochem.Biophys.Res.Comm.21051-57(1995)；Voest等，J.Natl.Cancer Inst.87581-586(1995)；Cao等，J.Exp.Med.1822069-2077(1995)；和Clapp等，Endocrinology 1331292-1299(1993)；它们的全部内容在此引入作为参考。至于另外的生成血管抑制剂的说明参见，例如Blood等，Bioch.Biophys Acta.，103289-118(1990)；Moses等，Science，2481408-1410(1990)；Ingber等，Lat Invest.，5944-51(1988)，和美国专利号5,092,885和5,112,946,它们的全部内容在此引入作为参考。在另一个实施方案中，聚阳离子化合物与其他的治疗结合使用，例如与标准的抗炎疗法、标准的眼睛治疗、标准的皮肤治疗、放射疗法、肿瘤外科手术、和直接抗实体瘤并控制转移灶建立的常规化学疗法结合。一般地在化学疗法期间或之后的某时进行给药血管发生抑制剂，此时肿瘤组织将通过诱导血管发生对毒性袭击产生响应，并通过供应血液补给和营养素至肿瘤组织而使之恢复。另外，优选在切除实体瘤手术后给药血管发生抑制剂作为抗转移预防用药。细胞毒素药物或化学治疗药物是本领域已知的那些药物，例如氮丙啶塞替派、烷基磺酸酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：莫萨沙克尔，
申请(专利权)人：宝利麦迪克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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