选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法技术

本发明专利技术提供选择性雄激素受体调节剂（ＳＡＲＭ）的前药以及它们在治疗以下疾病或降低以下疾病的发病率中的应用：骨质疏松、多种激素相关病症、与老年男性雄激素减少（ＡＤＡＭ）有关的病症、与女性雄激素减少（ＡＤＩＦ）有关的病症和肌肉消瘦症、肥胖、干眼症以及前列腺癌。该前药还用于口服雄激素替代治疗和男性避孕。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供选择性雄激素受体调节剂(SARM)的前药，以及它们在治疗以下疾病或降低以下疾病的发病率中的应用骨质疏松、多种激素相关病症、与老年男性的雄激素减少(ADAM)有关的病症、与女性雄激素减少(ADIF)有关的病症和肌肉消瘦症、肥胖、干眼症以及前列腺癌。所述前药还用于口服雄激素替代治疗和男性避孕。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源性雄激素活性而介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生，或者可以在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布的发育和维持。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化成DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介质的作用。由于在男性性发育和功能中涉及AR，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶。在此方面，给予男性激素(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的希望，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的联合性质(Steinberger等人，Fertility and Sterility 281320-2871977)。长期给予高剂量睾酮完全消除精子产生(无精子)或使精子减少至极低水平(精子减少)。已经开发出肌内注射后更慢地被吸收并因此导致更强的促雄性作用的各种睾酮酯。在这些酯中，睾酮庚酸酯应用最为广泛。虽然睾酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在。尚未报道结合AR并充当雄激素或抗雄激素的非甾族配体。因此，对AR激动剂和拮抗剂的研究集中在甾族化合物上。在基础科学和临床水平均急切需要新的革新性方法来开发用于以下的化合物a)男性避孕；b)治疗多种激素相关病症，例如与ADAM有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉缺失症(sarcopenia)、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变和前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的病症，例如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉缺失症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。
技术实现思路
本专利技术提供SARM化合物的前药。一些母体SARM化合物具有雄激素受体的非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。母体SARM化合物，单独或作为组合物用于a)男性避孕；b)治疗多种激素相关病症，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉缺失症、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的病症，例如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉缺失症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f)口服雄激素替代治疗；g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供SARM化合物的前药，其中所述SARM化合物由式I的结构表示 其中G为O或S；X为O；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR； Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为乙酰氨基或三氟乙酰氨基；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。在一个实施方案中，化合物I中的G为O。在另一个实施方案中，化合物I中的T为OH。在另一个实施方案中，化合物I中的R1为CH3。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为NO2。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物I中的Y为CF3。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为NHCOCH3。在另一个实施方案中，化合物I中的Q在对位。在另一个实施方案中，化合物I中的Z在对位。在另一个实施方案中，化合物I中的Y在间位。在另一个实施方案中，化合物I中的G为O，T为OH，R1为CH3，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NHCOCH3。在另一个实施方案中，化合物I中的G为O，T为OH，Z为CN，Y为CF3，而Q为NHCOCH3。在另一个实施方案中，本专利技术提供SARM化合物的前药，其中所述SARM化合物由式II的结构表示 其中X为O； Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为乙酰氨基或三氟乙酰氨基；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。在另一个实施方案中，本专利技术提供SARM化合物的前药，其中所述SARM化合物由式V的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 或 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1为O、NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择性雄激素受体调节剂（ＳＡＲＭ）化合物的前药，其中所述ＳＡＲＭ化合物由式Ⅰ的结构表示：＊＊＊Ⅰ其中Ｇ为Ｏ或Ｓ；Ｘ为键、Ｏ、ＣＨ↓［２］、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ或ＮＲ；Ｔ为ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］或ＮＨＣＯＲ；Ｚ为ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ或ＣＯＮＨＲ；Ｙ为ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ↓［３］或ＳｎＲ↓［３］；Ｑ为烷基、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＣＲ↓［３］、ＳｎＲ↓［３］、ＮＲ↓［２］、ＮＨＣＯＣＨ↓［３］、ＮＨＣＯＣＦ↓［３］、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ↓［３］、ＮＨＣＳＣＦ↓［３］、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ↓［２］Ｒ、ＳＯ↓［２］Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ或ＮＣＯ；或者Ｑ与其连接的苯环一起为结构Ａ、Ｂ或Ｃ表示的稠环系统：＊＊＊Ｒ为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］、芳基、苯基、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、烯基或ＯＨ；且Ｒ↓［１］为ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-16 60/529,5731.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式I的结构表示 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。2.权利要求1的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。3.权利要求1的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。4.权利要求3的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。5.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；O为烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH。6.权利要求5的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。7.权利要求5的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。8.权利要求7的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。9.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式V的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。10.权利要求9的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。11.权利要求9的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。12.权利要求11的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。13.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式VI的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成以下结构之一表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。14.权利要求13的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。15.权利要求13的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。16.权利要求15的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。17.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式VII的结构表示 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3或SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成以下结构之一表示的稠环系统 或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。18.权利要求17的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。19.权利要求17的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。20.权利要求19的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。21.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式VIII的结构表示22.权利要求21的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。23.权利要求21的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。24.权利要求24的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。25.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式XI的结构表示26.权利要求25的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。27.权利要求25的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。28.权利要求27的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。29.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式XIII的结构表示30.权利要求29的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。31.权利要求29的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。32.权利要求31的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。33.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式XIV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；W为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成以下结构之一表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 n为1-4的整数；m为1-3的整数；且p为2-5的整数，包括端值。34.权利要求33的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。35.权利要求33的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。36.权利要求35的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。37.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式XVII的结构表示 其中W为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3或SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成以下结构之一表示的稠环系统 或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 n为1-4的整数；m为1-3的整数；且p′为1-4的整数，包括端值。38.权利要求37的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。39.权利要求37的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。40.权利要求39的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。41.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述SARM化合物由式IV的结构表示42.权利要求41的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言改变所述前药水溶性的修饰。43.权利要求41的前药，其中所述前药具有一种相对于所述SARM而言增加所述前药生物利用度的修饰。44.权利要求43的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。45.一种包含选择性雄激素受体调节剂的前药和适宜的载体或稀释剂的组合物。46.一种包含有效量的选择性雄激素受体调节剂的前药和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。47.一种抑制个体精子发生的方法，所述方法包括使所述个体与有效抑制精子产生的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。48.一种男性个体避孕的方法，所述方法包括使所述男性个体与有效抑制所述男性个体精子产生的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触，从而实现个体避孕。49.一种个体激素治疗的方法，所述方法包括使所述个体与有效改变雄激素依赖性病症的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。50.一种激素替代治疗的方法，所述方法包括使所述个体与有效改变雄激素依赖性病症的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。51.一种治疗患有激素相关病症的个体的方法，所述方法包括使所述个体与有效改变激素相关病症的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。52.一种治疗患有前列腺癌的个体的方法，所述方法包括使所述个体与有效治疗所述个体前列腺癌的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。53.一种降低个体前列腺癌发病率的方法，所述方法包括使所述个体与有效降低所述个体前列腺癌发病率的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。54.一种延迟患有前列腺癌的个体前列腺癌进展的方法，所述方法包括使所述个体与有效延迟所述个体前列腺癌的所述进展的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。55.一种降低个体前列腺癌复发的发病率的方法，所述方法包括使所述个体与有效降低所述个体前列腺癌复发的发病率的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。56.一种治疗个体干眼症的方法，所述方法包括使所述个体与有效治疗所述个体的所述干眼症的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。57.一种降低个体干眼症的发病率的方法，所述方法包括使所述个体与有效降低所述个体的所述干眼症的发病率的量的选择性雄激素受体调节剂的前药接触。58.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述前药由式II-B的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；或者Q与其连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环系统 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；且R1为以下结构之一 其中所述SARM化合物连接于R1的任何适宜的原子，且其中R7为O或CH2；R8为N或CH；R5、R6和R9彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、在所示位置上与所述SARM化合物的键、O-连接或N-连接、 其中Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR、SCN、NCS、OCN或NCO。59.权利要求58的前药，其中所述前药由于所述T而表现出相对于所述SARM而言增加的水溶性。60权利要求58的前药，其中所述前药由于所述T而表现出相对于所述SARM而言增加的生物利用度。61.权利要求60的前药，其中所述生物利用度为口服生物利用度。62.一种选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的前药，其中所述前药由式V-B的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1为O、NH、NR、NO或S；W2为N或NO，且R1为以下结构之一 其中所述SARM化合物连接于R1的任何适宜的原子；且其中R7为O或CH2；R8为N或CH；R5、R6和R9彼此独立地为氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜安D米勒，米切尔S斯坦纳，卡伦A韦韦尔卡，
申请(专利权)人：GTX公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]