一种高纯度伊马替尼的制备方法。其是以４－［（４－甲基－１－哌嗪）甲基］苯甲酰氯二盐酸盐和Ｎ－（５－氨基－２－甲基苯基）－４－（３－吡啶）－２－嘧啶胺为原料，以乙腈或吡啶为溶剂，在乙腈为溶剂时加入三乙胺作为缚酸剂，在－５～５０℃的反应温度下反应，将反应液脱溶以回收溶剂，在残余物中加水，用乙酸乙酯萃取杂质，将有机相和水相分离，再将水相用氨水中和至ＰＨ为９～１０，加入饱和脂肪醇以析出伊马替尼晶体。由于本制备方法所获得的产物纯度高于９９．５％，单个杂质小于０．１０％，溶剂用量低且可回收套用，因此不但可大幅度降低生产成本，而且能降低对环境的污染。而且，本方法操作过程简单，反应条件温和，因此适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，特别是涉及。伊马替尼(Imatinib)是制备甲磺酸伊马替尼的前体，其在临床上用于治疗各种 肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓细胞白血病(CML)，最初由瑞士诺华公司研制成功，并于2001 年获得FDA批准上市。2002年FDA又批准该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。该药的化 学名称为4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2_嘧啶]氨基] 苯基]苯甲酰胺。已有技术中有多篇文献报道了伊马替尼的制备方法，其中EP0564409、 US20060149061、US20060223817、W02004/074502、US2008/0103305 和 W02008/051597 等专 利文献中都是采用下式示出的方法或类似方法来制备伊马替尼 但是，上述这种制备方法存在的共同缺点是纯度大多在97% -98%之间，杂质含 量也未见详细报道，所用的吡啶溶剂量大(体积/质量=40/1)且没有回收，因此造成的 污染大，并且成本高，而且溶剂在产品中的残留量较大，结果导致出现纯度不够的情况。而 根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的Q3A规定，对原料药的要求是纯度大于 99. 0%，单个杂质含量小于0. 10%，因此上述这种制备方法无法满足这一要求。为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种溶剂的用量少、成本低的高纯度 伊马替尼的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术提供的高纯度伊马替尼的制备方法是以4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧 啶胺作为原料，以乙腈或吡啶作为溶剂，在乙腈为溶剂时加入三乙胺作为缚酸剂，在-5 50°C的反应温度下反应1 10小时，将反应液脱溶以回收溶剂，在残余物中加水，然后用乙 酸乙酯萃取杂质，将有机相和水相分离，再将水相用氨水中和至PH为9 10，然后加入饱和 脂肪醇即可析出纯度大于99.5%，单个杂质含量小于0. 10%的伊马替尼晶体。所述的4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与N-(5-氨基-2-甲基 苯基)-4-(3_吡啶)-2_嘧啶胺的用量比1. 1 3. Omol Imol。
技术介绍
技术实现思路
所述的乙腈或吡啶与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)_2_嘧啶胺的用量 比为10 40ml lg，三乙胺与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的用量 比为 5 IOmol Imol。所述的残余物中的加水量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)_2_嘧啶胺 的用量比为5 15ml Igo所述的饱和脂肪醇选自甲醇或乙醇中的一种，用量为水体积的1. 1倍。本专利技术提供的伊马替尼的制备方法是以4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯 二盐酸盐和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧啶胺为原料，通过酰胺化将两 个片段连接起来；以乙腈或吡啶作]为溶剂，反应结束后将反应液脱溶，回收溶剂后，加水， 用乙酸乙酯萃取部分杂质，再用氨水中和至PH为9 10，加入饱和脂肪醇以析出伊马替尼 晶体。由于本专利技术提供的伊马替尼制备方法所获得的产物纯度高于99. 5%，单个杂质小于 0.10%，并且溶剂用量低且可以回收套用，因此不但可以大幅度降低生产成本，而且能够降 低对环境的污染。而且，本方法操作过程简单，反应条件温和，因此适于工业化生产高纯度 的伊马替尼。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术提供的高纯度伊马替尼的制备方法进行详细说明。实施例1 在250mL的四口瓶上安装好机械搅拌器及温度计，然后加入1. 77g(6. 4mmol) N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺和50ml吡啶，在搅拌条件下置于冰水浴 中降温至5-10°C，然后分批加入3.0g(12.8mmOl)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯 二盐酸盐，加料完毕后，撤掉冰水浴，升温至室温，反应2-3小时后，待HPLC检测反应完全时 停止反应，减压蒸除吡啶以将其回收。在残余物中加入18ml水并进行搅拌，以将残余物溶 解而形成透明的褐色液体，然后用适量乙酸乙酯萃取两次，将有机相和水相分离，然后将水 相在冰水浴中用25%浓度的氨水调节pH = 9-10，再加入20ml甲醇，撤掉冰水浴，自然升温 至室温，搅拌2-3小时直至析出晶体，抽滤，最后将滤饼用水洗涤至pH = 6-7，干燥即可得 到2. 48g伊马替尼晶体，经测定产率为78%，纯度为99. 76%，最大单个杂质含量为0. 018% (HPLC面积归一法)。实施例2:在IOOOmL的四口瓶上安装好机械搅拌器及温度计，然后加入10g(36. lmmol) N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧啶胺和250ml吡啶，在搅拌条件下置于冰水 浴中降温至5-10°C，然后分批加入23. 5g(72. 12mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲 酰氯二盐酸盐，加料完毕后，撤掉冰水浴，升温至室温，反应2-3小时后，待HPLC检测反应完 全时停止反应，减压蒸除吡啶以将其回收。在残余物中加入IOOml水并进行搅拌，以将残余 物溶解而形成透明的褐色液体，然后用适量乙酸乙酯萃取两次，将有机相和水相分离，然后 将水相在冰水浴中用25%浓度的氨水调节pH = 9-10，再加入IlOml甲醇，撤掉冰水浴，自 然升温至室温，搅拌2-3小时直至析出晶体，抽滤，最后将滤饼用水洗涤至pH = 6-7，干燥 即可得到14. 2g伊马替尼晶体，经测定产率为80%，纯度为99. 71 %，最大单个杂质含量为 0. 032% (HPLC 面积归一法)。实施例3:在IOOOmL的四口瓶上安装好机械搅拌器及温度计，通入氮气，然后加入 IOg(36. lmmol)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4_(3_吡啶)_2_嘧啶胺、250ml乙腈和 23. 7g(234. 65mmol)三乙胺，在搅拌条件下置于冰水浴中降温至5-10°C，然后分批加入 23. 5g(72. 12mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐，加料完毕后，撤掉冰水 浴，升温至室温，反应2-3小时后，待HPLC检测反应完全时停止反应，减压蒸除乙腈以将其 回收。在残余物中加入IOOml水并进行搅拌，以将残余物溶解而形成透明的褐色液体，然后 用乙酸乙酯萃取两次，每次75ml，将有机相和水相分离，然后将水相在冰水浴中用25%浓 度的氨水调节PH = 9-10，再加入IlOml乙醇，撤掉冰水浴，自然升温至室温，搅拌2_3小时 直至析出晶体，抽滤，最后将滤饼用水洗涤至PH = 6-7，干燥即可得到14. Og伊马替尼晶体， 经测定产率为79%，纯度为99. 61%，最大单个杂质含量为0.022% (HPLC面积归一法)。实施例4 在IOOOmL的四口瓶上安装好机械搅拌器及温度计，通入氮气，然后加入 30g (108. 3mmol) N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶)-2-嘧啶胺和750ml乙腈，缓慢滴加 71. lg(704mmol)三乙胺，在搅拌条件下置于冰水浴中降温至5-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度伊马替尼的制备方法，其特征在于：所述的制备方法是以４－［（４－甲基－１－哌嗪）甲基］苯甲酰氯二盐酸盐和Ｎ－（５－氨基－２－甲基苯基）－４－（３－吡啶）－２－嘧啶胺作为原料，以乙腈或吡啶作为溶剂，在乙腈为溶剂时加入三乙胺作为缚酸剂，在－５～５０℃的反应温度下反应１～１０小时，将反应液脱溶以回收溶剂，在残余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取杂质，将有机相和水相分离，再将水相用氨水中和至ＰＨ为９～１０，然后加入饱和脂肪醇即可析出纯度大于９９．５％，单个杂质含量小于０．１０％的伊马替尼晶体。
【技术特征摘要】
一种高纯度伊马替尼的制备方法，其特征在于所述的制备方法是以4 [(4 甲基 1 哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N (5 氨基 2 甲基苯基) 4 (3 吡啶) 2 嘧啶胺作为原料，以乙腈或吡啶作为溶剂，在乙腈为溶剂时加入三乙胺作为缚酸剂，在 5～50℃的反应温度下反应1～10小时，将反应液脱溶以回收溶剂，在残余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取杂质，将有机相和水相分离，再将水相用氨水中和至PH为9～10，然后加入饱和脂肪醇即可析出纯度大于99.5％，单个杂质含量小于0.10％的伊马替尼晶体。2.根据权利要求1所述的高纯度伊马替尼的制备方法，其特征在于所述的4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋红海，彭啸，许野，马春磊，
申请(专利权)人：天津市炜杰科技有限公司，
类型：发明
国别省市：12
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