本发明专利技术公开了一种制备来那度胺（３－（７－氨基－３－氧代－１Ｈ－异吲哚－２－基）哌啶－２，６－二酮）的方法。来那度胺的两个中间体为２－卤甲基－３－硝基苯甲酸甲酯和３－氨基哌啶－２，６－二酮。本发明专利技术公开了制备这两个中间体以及用这两个中间体制备来那度胺的方法。该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化学合成方法，特别涉及。
技术介绍
来那度胺(lenalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症，来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。目前celgene7>司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、 7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20 % ~ 30 % 。该药品主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据三期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS )唯一的药物，临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗5MDS。来那度胺的结构式为:来那度胺的制备方法很多。专利WO2005005409公开了 2-溴甲基-3-硝基苯曱酸曱酯与L-谷胺酰胺曱酯反应生成2-((1-氨基-5-甲氧基-1，5-二氧代戊烷-2-基氨基)曱基)-3-曱基苯曱酸曱酯，再依次经过合环，消旋等步骤制备来那度胺，见下图反应式。该方法存在收率低，纯化困难的缺点。<formula>formula see original document page 6</formula>
技术实现思路
有鉴于此，为了解决现有来那度胺制备技术步骤长，危险性高，不易实现工业化的缺点，本专利技术提供一种新的制备方法，该方法工艺筒便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。本专利技术的制备3-(7-氨基-3-氧代,lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法包括步骤如下(1)以2-曱基-3-硝基苯曱酸为原料，在催化剂的存在下与曱醇反应制得式1的2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酉旨；C02Me(2 )将所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸曱酯与卤化试剂反应，制得式2的2-卤甲基-3-硝基苯曱酸曱酯；其中，X表示氯，溴或碘原子；(3 )以D，L-谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式3的谷氨酰胺曱酯；NHH，N、 a人，。■O O3(4)将制得的谷氨酰胺甲酯与碳酸二叔丁酯反应，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲酯；NHBoc0.o o4(5 )将制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得式5的Boc保护的3-氨基哌啶-2， 6-二酮；BocHN~(-NHO'5(6 )将制得的Boc保护的3-氨基哌啶-2, 6-二酮与酸反应制得式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮；<formula>formula see original document page 8</formula>(7 )将制得的式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮与制得的式2的2-卤曱基-3-硝基苯曱 酸曱酯在弱碱条件下反应制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;(8 )将制得的3-(7-硝基-3-氣代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的硝基还原成氨基 制得目标产物式8的来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在一优选的实施方式中，催化制备2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反应所用的催 化剂选自浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜、三曱基氯石圭烷或乙酰氯；制备2-卣曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的卣化试剂选自澳素、NBS (溴代丁二酰亚胺)、NCS (氯代 丁二酰亚胺)、NIS(碘代丁二酰亚胺)；所述的分子内关环反应的缩合剂选自CDI( N，N-羰基二咪唑)、DCC (二环己基碳化二亚胺)、DEPBT (3-(二乙氧基磷酰氧基)-l，2,3-苯 并三唤_4-酮)、EDC.HCl(l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、无水l-羟基-苯并-三氮唑，6-氯-l-羟基-苯并-三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷、 4，5-二氰基咪唑；所用的催化剂是DMAP (4-二甲氨基吡啶)；所述的解除Boc保护的 酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、M酸中的一种 或几种的混合物；所述的催化式6的3-氨基哌啶-2， 6-二酮与式2的2-卤曱基-3-竭基 苯曱酸甲酯反应生成产品的弱碱是三乙胺、碳酸氢钾、三异丙基胺的一种或几种的混合物；还原硝基为氨基的还原剂选自铁粉、锌粉、4巴碳或镍。在另一优选的实施方式中，所述的2-曱基-3-硝基苯甲酸甲酯的酯化反应所用的溶 剂是甲醇；所述的卣化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，二石充化碳，冰乙酸 中的一种或几种的混合物；所述的分子内关环反应的溶剂是THF, 二氯曱烷，1， 4-二氧六环，氯仿的 一种或几种的混合物；所述的酸解Boc反应所采用的溶剂可以是乙 酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氩呋喃，乙醚，二氧六环的一种或几种的混合物；所述 的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮采用的溶剂选自丙酮、乙腈、 DMF;所述的还原硝基的溶剂选自乙醇、曱醇或乙酸。'在再一优选的实施方式中，所述的酯化反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的 囟化反应温度是-3(TC-溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是(TC-溶剂的 回流温度；酸解Boc的反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的制备3-(7-硝基-3-氧 代-lH-异-引哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的还原硝基 的反应温度是0。C-溶剂的回流温度。在再一优选的实施方式中，所述的酯化反应温度是溶剂的回流温度；所述的卤化 反应温度是溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是溶剂的回流温度；酸解 Boc的反应温度是O'C;所述的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮的 反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原硝基的反应温度是室温。本专利技术工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生 产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。下面再以实施例的方式对本专利技术作进一步说明，给出本专利技术的实施细节，但是并 不是旨在限定本专利技术的保护范围。具体实施例方式实施例1:(1) 2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酯的制备2-曱基-3-硝基苯甲酸18.1g (O.lmol),溶于20本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备３－（７－氨基－３－氧代－１Ｈ－异吲哚－２－基）哌啶－２，６－二酮的方法，其特征在于包括步骤如下： （１）以２－甲基－３－硝基苯甲酸为原料，在催化剂的存在下与甲醇反应制得式１的２－甲基－３－硝基苯甲酸甲酯； ＊＊＊ １（２）将所得的２－甲基－３－硝基苯甲酸甲酯与卤化试剂反应，制得式２的２－卤甲基－３－硝基苯甲酸甲酯； ＊＊＊ ２ 其中，Ｘ表示氯，溴或碘原子； （３）以Ｄ，Ｌ－谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式３的谷氨酰胺甲酯； ＊＊＊ ３ （４）将制得的谷氨酰胺甲酯与碳酸二叔丁酯反应，制得式４的Ｎ－Ｂｏｃ－谷氨酸甲酯，式中Ｂｏｃ表示叔丁氧羰基； ＊＊＊ ４ （５）将制得的Ｎ－Ｂｏｃ－谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得式５的Ｂｏｃ保护的３－氨基哌啶－２，６－二酮； ＊＊＊ ５ （６）将制得的Ｂｏｃ保护的３－氨基哌啶－２，６－二酮与酸反应制得式６的３－氨基哌啶－２，６－二酮； ＊＊＊ ６ （７）将制得的式６的３－氨基哌啶－２，６－二酮与制得的式２的２－卤甲基－３－硝基苯甲酸甲酯在弱碱条件下反应制得式７的３－（７－硝基－３－氧代－１Ｈ－异吲哚－２－基）哌啶－２，６－二酮； ＊＊＊ ７ （８）将制得的３－（７－硝基－３－氧代－１Ｈ－异吲哚－２－基）哌啶－２，６－二酮的硝基还原成氨基制得目标产物式８的来那度胺３－（７－氨基－３－氧代－１Ｈ－异吲哚－２－基）哌啶－２，６－二酮 ＊＊＊ ８。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：高强，薛吉军，费传增，曾亮，郑保富，
申请(专利权)人：上海皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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