一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种抗肿瘤药物厄洛替尼碱的新晶型Ｆｏｒｍ?ＩＶ及其制备方法。本发明专利技术提供厄洛替尼碱晶型Ｆｏｒｍ?ＩＶ的制备方法安全、简单、可操作性强，得到的产品晶型单一，稳定。本发明专利技术还提供了一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及。
技术介绍
盐酸厄洛替尼于2004首次在美国上市，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 厄洛替尼碱(或称厄洛替尼)，化学名为N- (3-乙炔苯基)_ [6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)] 喹唑啉-4-胺的，结构式如下所示US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法，文中实施例20提到了使用快速 硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品，再将其转化成盐酸盐。该专利中采硅胶纯化的方法在 工业生产上很难应用。US6900221报道了通过4_氯_6，7_ 二 _(2_甲氧基乙氧基)-喹唑啉与3-氨基苯 基乙炔在甲苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型A或晶型A、B的混合物，由于 盐酸厄洛替尼的溶解性很低，因此很难通过进一步重结晶的方法来纯化该产品。W02008012105中提到了厄洛替尼碱的晶型Form I、Form II、Form III，它们的药 用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。其中Form I、Form III为水合物形式，Form II为 无水物形式。该专利报道的Form I对含水量有较高要求，在制备过程中容易得到Form I 和Form II混晶，而且Form II、Form III是通过将含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境 条件下风干得到，无法应用于工业化生产。W02009024989主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型(含水量1 10% )， 但从该水合物的XRD来看，实际上得到的是Form I和Form II混晶，所以并不能得到单一的高纯度晶型。本专利技术的目的是提供一种能够适合工业化生产、稳定、高纯度的厄洛替尼碱的新 晶型。本专利技术的第一方面，提供了一种新的厄洛替尼碱晶型Form IV，其X-射线粉末衍 射图谱中 2 θ 特征峰位于 8. 26 士 0. 2,9. 16 士 0. 2，10. 36 士 0. 2，10. 80 士 0. 2，12. 90 士 0. 2， 17. 80士0. 2,21. 32士0. 2,24. 08士0. 2,25. 02士0. 2,28. 82士0. 2 度。Form IV 的 X-射线粉 末衍射图谱见图1 (其中“士0. 2”为允许的测量误差范围)。Form IV 的红外吸收图谱特征峰位于 740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，
技术实现思路
31361，1448，1513，3265CHT1。Form IV 的红外图谱见图 2。Form IV的DSC扫描显示熔点位于132. 37 137. 46°C。DSC扫描图谱见图3。本专利技术还提供了厄洛替尼碱晶型Form IV的制备方法，其特征在于将厄洛替尼碱 粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。优选在包含 有甲酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利WO 1996030347例20。这里的溶剂体系，可以是完全或基本上由甲酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯任一 种或多种溶剂组成；优选在上述酯类溶剂基础上，再添加一种或多种助溶剂，其中助溶剂选 自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。一般来说，当不添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于Ig厄洛替尼碱粗品优 选为10 80ml ；当添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于Ig厄洛替尼碱粗品优选为 1 40ml，助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为1 5ml。制备厄洛替尼碱晶型Form IV的一般的操作过程如下(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合，加热使其溶解；(b)搅拌下冷却至室温，继续冷却至0 5°C，析出沉淀；(c)分离，烘干得到厄洛替尼离碱晶型Form IV。本专利技术提供的制备厄洛替尼碱晶型Form IV的方法采用毒性很小的酯类作为溶 剂，并且制备方法安全、简单、可操作性强，易于实现工业化生产的特点，且得到的产品晶型 单一。Form IV在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生明显变化，这对于新晶型在药物 应用上也是非常有利的。本专利技术厄洛替尼碱晶型Form IV的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过程，进 一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶液选自盐酸醇类 溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。本专利技术还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的过程，包含以下步骤(a)将厄洛替尼碱Form IV溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲酯乙 酯、或二氧六环。(b)通入盐酸异丙醇溶液进行反应，(c)过滤，烘干得到盐酸厄洛替尼晶型Form A。本专利技术得到Form A的X-射线粉末衍射图谱见图4，红外吸收图谱见图5。本专利技术提供的制备盐酸厄洛替尼的方法操作简单，得到产品纯度高。附图说明图1为本专利技术提供的厄洛替尼碱晶型Form IV的X-射线粉末衍射图谱；图2为本专利技术提供的厄洛替尼碱晶型Form IV的IR图谱；图3为本专利技术提供的厄洛替尼晶型Form IV的DSC图谱；图4为本专利技术提供的盐酸厄洛替尼晶型Form A的X-射线粉末衍射图谱；图5为本专利技术提供的盐酸厄洛替尼晶型Form A的IR图谱。按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱检测仪器旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/maX-2500pC。检测依据JY/T009-1996。检测环境条件室内温度20°C ；相对湿度< 60%。光源CuKa 线，狭缝DS:1°，SS:1°，Rs:0· 15mm，Rsm :0· 8mm。扫描范围2 θ ):3·0° 50.0°。扫描方式步进。扫描步长0·02°。累积时间0· 5s/st印。管压40kv。管流250mA。后置式石墨单色器，数据处理Jade 7. 0软件包。按以下条件记录IR图谱检测仪器=Nicolet380检测方法溴化钾压片法按以下条件记录DSC图谱检测仪器:METTLERDSC 822检测方法使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10°C /min的升温速率，从50°C扫描到 250 C。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限 制。实施例1 厄洛替尼碱晶型Form IV的制备将厄洛替尼10. Og加入甲酸乙酯500ml，加热至54°C回流30分钟，热过滤除去不 溶物。然后搅拌下冷至室温，再降温至0 5°C，搅拌冷却1小时后，过滤，50°C烘干得到晶 型 Form IV样品 9. 0g。收率 90. 0%，HPLC 纯度为 99. 7%。实施例2 厄洛替尼碱晶型Form IV的制备将厄洛替尼10. Og加入甲酸乙酯300ml，甲醇IOml加热至回流溶清，然后搅拌下冷 却至室温，再降温至0 5°C，搅拌冷却1小时后，过滤，50°C烘得到晶型Form IV样品8. 5g。 收率 85.0%，HPLC 纯度为 99. 8 %。实施例3 厄洛替尼碱晶型Form IV的制备将厄洛替尼10. Og加入甲酸乙酯300ml，正丁醇IOml加热至回流溶清，然后搅拌 下冷至室温，再降温至0 5°C，搅拌冷却1小时后，过滤，50°C烘干得到晶型Form IV样品 8. 6g。收率 86. 0%，HPLC 纯度为 99. 6%。实施例4 厄洛替尼碱晶型Form IV的制备将本文档来自技高网...

【技术保护点】
厄洛替尼碱晶型Ｆｏｒｍ　Ⅳ，其特征在于所述晶型的Ｘ－射线粉末衍射图谱中２θ特征峰值位于８．２６±０．２，９．１６±０．２，１０．３６±０．２，１０．８０±０．２，１２．９０±０．２，１７．８０±０．２，２１．３２±０．２，２４．０８±０．２，２５．０２±０．２，２８．８２±０．２度。

【技术特征摘要】
厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ，其特征在于所述晶型的X 射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。2.权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型FormIV，其红外吸收图谱特征峰位于740，769， 946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513,326501^。3.制备权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型晶型FormIV的方法，其特征在于将厄洛替尼 碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。4.根据权利要求3所述的方法，其中溶剂体系优选为甲酸乙酯。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系还包含一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：向科，徐敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]