本发明专利技术公开了一种４－（３－氯－４－氟苯氨基）－７－甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）－丙氧基］喹啉的合成法，包括以下步骤：１）以３－羟基－４－甲氧基苯甲醛为原料制备３－羟基－４－甲氧基苯腈；２）３－羟基－４－甲氧基苯腈与３－氯丙基吗啉盐酸盐加热回流反应，得４－甲氧基－３－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯腈；３）４－甲氧基－３－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯腈经硝化后，得２－硝基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰；４）２－硝基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰经还原后；得２－氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰；５）２－氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰与３－氯－４－氟苯胺的西氟碱中间体发生重排反应，得４－（３－氯－４－氟苯氨基）－７－甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）－丙氧基］喹啉。本方法具有环境友好、产率高的特定。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6- 喹啉(吉非替 尼，Gefitinib)的制备方法，属于药物制备的
技术介绍
吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是针对EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服的小分子抑制剂，2002年首次于日本上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚被获准作为三线单一治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)药物，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名吉非替尼)，用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌。其结构式如下该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基得到6-羟基-7-甲氧吉非替尼的制备方法主要有以下四种:方法一 (EP0566226， WO9633980, W09742187)合成路线如下:基喹唑啉-4(3H)-酮，将羟基用醋酐保护后氯代得到4-氯喹唑啉，再经芳胺的亲核取代，脱保护以及侧链垸氧基化得到目标化合物。此合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基需要消耗较多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲垸磺酸，氯代反应需要用到高危险性、高污染的卤化 试剂如二氯亚砜，三氯氧磷等。并且合成过程中，羟基需要保护和去保护，从而使得整个 反应路线较长，不适合工业化大生产。 方法二 (CN1733738)合成路线如下Gefitinib该路线以3， 4-二甲基苯甲酸为原料经硝化，脱甲基化、还原、关环、氯代、芳胺的 亲核取代，以及侧链羟基的垸氧基化等七步反应得到吉非替尼。此合成路线反应步骤长， 氯代仍用到高危险性、高污染的卤化试剂二氯亚砜，三氯氧磷等，且氯代这一步的副反应 较多，收率低。方法三(CN101148439A)合成路线如下该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，首先通过侧链垸氧基化，引入3-吗啉丙 氧基，然后再经硝化、还原、关环、氯代、芳胺的亲核取代等六步反应合成吉非替尼。但 由于此合成过程仍要用到较多的二氯亚砜、三氯氧磷等高危险性和高污染的卤化试剂，不 是环境友好的合成路线。方法四(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(15): 4102; W02004024703)合成路线如下该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原縮合、氧化、侧链烷氧基化、硝化、 还原、关环，经氯代得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代，共经八步反应合 成吉非替尼。此路线虽巳经过中试，但仍然没有摆脱高危险、高污染的卤化试剂，如氯亚 砜，三氯氧磷等的使用。且反应步骤长，总收率偏低。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种环境友好、反应步骤少、产率高的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6- 喹啉的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-喹啉的合成方法，包括以下步骤1) 、以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在溶剂中与硫酸羟胺、甲酸钠进行一步反应； 到得3-羟基-4-甲氧基苯腈；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、硫酸羟胺和甲酸钠的摩尔比为1:1 2: 1.9 4 ，反应温度25 100'C，反应时间3 6小时；2) 、 3-羟基-4-甲氧基苯腈与3-氯丙基吗啉盐酸盐在催化剂和作为缚酸剂的无机碱的作 用下、于溶剂中进行加热回流反应，得到4-甲氧基-3-苯腈经硝化后，得到2-硝基-4-甲氧基-5-苯氰；4) 、 2-硝基-4-甲氧基-5-苯氰经还原后；得到2-氨基-4-甲氧基 _5_苯氰；5) 、摩尔比为1: 1 1. 5的2-氨基-4-甲氧基-5-苯氰与3-氯-4-氟苯 胺的西氟碱中间体发生重排反应，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-喹啉；反应温度100 150°C，反应时间3 6小时。作为本专利技术的合成方法的改进步骤2)中的催化剂为碘化钾或碘化钠，无机碱为碳 酸钾、碳酸钠或碳酸锂，溶剂为乙腈，反应温度25-100。C。作为本专利技术的合成方法的进一步改进，步骤4)为摩尔比为l: 1.5 3.1的2-硝基-4-甲氧基-5-苯氰与还原剂于溶剂中进行还原反应，反应温度25 100'C 。 还原剂为铁粉、锌粉、二亚硫酸钠，或用被还原物质量5 10%的钯碳(重量百分比为10%) 于3 4个大气压下催化氢化还原，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲垸或醋酸。作为本专利技术的合成方法的进一步改进步骤3)为将4-甲氧基-3- 苯氰于溶剂中和混酸(硫酸与硝酸体积比l: 1 3所组成)在室温下进行硝化反应，4-甲氧 基_3-苯腈溶于醋酸中，再加入3=氯-4-氟苯胺的西佛碱中间体，混和加热后，进行搅 拌回流反应。作为本专利技术的合成方法的进一步改进步骤l)的优选反应温度为50 10(TC，最优选 为70 9(TC;步骤2)的优选反应温度为50 100'C;步骤5)的优选反应温度为120 140 。C。本专利技术的合成路线如下Gefitinib本专利技术的合成方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，首先在步骤l)中将醛基还原縮 合为氰基，接着于步骤2)中在3位羟基氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-苯腈；从而避免了以往合成过程中羟基的保护与去保护。目前现有的吉非替尼的合成路线大都采用先合成中间体4-氯喹唑啉，然后再与3-氯-4-氟苯胺反应得到目标产物，由于合成4-氯喹唑啉不可避免地要用到高危险、高污染的卤化 试剂，如氯亚砜、三氯氧磷等，这给工业化生产的后处理带来很大的不便。综上所述，本专利技术具有以下有益效果1、 完全避免了高危险、高污染的卤化试剂，如氯亚砜、三氯氧磷等的使用，大大降 低了环境污染，使得生产环境更加友好；2、 在合成过程中，直接在其3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，从而避免了羟基的保 护与去保护的烦琐过程；因此具有简化操作、降低成本等优点；3、 本专利技术合成步骤短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。具体实施方式实施例1 、 一种4_ (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6- 喹啉的合 成方法，依次进行以下步骤1)、 3-羟基-4-甲氧基苯腈(结构式为2)的制备将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(100.0 g, 0.66 mol),甲酸钠(89.4 g, 1.31 mol)和甲酸(480 ml)搅拌，混和加热到8(TC，加入硫酸羟胺(114.8 g， 0.70 mol)，硫酸羟胺等分成六份， 每间隔30分钟加入一份；加完后于80'C加热搅拌5小时。将反应所得的混和物冷却到室温，加入饱和食盐水溶液250ml，搅拌，过滤，分离析 出的沉淀物，并用水洗，干燥得灰白色固体，即为3-羟基-4-甲氧基苯腈(79.0g,收率80%)。 & NMR (DMS0-4 300 MHz): 3.83 (s, 3 H), 7.00-7.13 (m, 2 H), 7.24 (dd, /= 2.2， 8.1 Hz, 1 H), 9.78 (s， 1 H)。2) 、 4-甲氧基-3-3-(4-吗啉基)丙氧基苯腈(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－（３－氯－４－氟苯氨基）－７－甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）－丙氧基］喹啉的合成法，其特征是包括以下步骤： １）、以３－羟基－４－甲氧基苯甲醛为原料，在溶剂中与硫酸羟胺、甲酸钠进行一步反应；到得３－羟基－４－甲氧基苯腈；３－ 羟基－４－甲氧基苯甲醛、硫酸羟胺和甲酸钠的摩尔比为１∶１～２∶１．９～４，反应温度２５～１００℃，反应时间３～６小时； ２）、３－羟基－４－甲氧基苯腈与３－氯丙基吗啉盐酸盐在催化剂和作为缚酸剂的无机碱的作用下、于溶剂中进行加热回流反应 ，得到４－甲氧基－３－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯腈；３－羟基－４－甲氧基苯腈与３－氯丙基吗啉盐酸盐的摩尔比为１∶１～１．５，催化剂与３－羟基－４－甲氧基苯腈的摩尔比为１％～６％，无机碱与３－羟基－４－甲氧基苯腈的摩尔比为１～３∶１，反应时间４～８小时； ３）、４－甲氧基－３－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯腈经硝化后，得到２－硝基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰； ４）、２－硝基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰经还原后；得到２ －氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰； ５）、摩尔比为１∶１～１．５的２－氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯氰与３－氯－４－氟苯胺的西氟碱中间体发生重排反应，得到４－（３－氯－４－氟苯氨基）－７－ 甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）－丙氧基］喹啉；反应温度１００～１５０℃，反应时间３～６小时。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张华，赵金浩，王晖，
申请(专利权)人：浙江精进药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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