本发明专利技术公开了一种高纯度加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：１）２－氮杂－螺［４，５］－３－癸酮在强酸或者强酸水溶液中加压回流酸解，分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；２）将所得的酸解母液用于套用制备加巴喷丁强酸盐；３）重复上述步骤２）；４）合并上述所有步骤所得的加巴喷丁强酸盐，制备加巴喷丁粗品；５）将加巴喷丁粗品溶于低级醇的水溶液中，经减压蒸除和重结晶，得到加巴喷丁。采用本发明专利技术的方法能获得高纯度的加巴喷丁，且具有收率高、成本低等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种高纯度加巴喷丁的制备工艺方法，S卩1-(甲氨基)环己烷乙酸的制备工艺方法，属于药物制备的
技术介绍
加巴喷丁(Gabapentin)，商品名Neurotin，化学名1_(甲氨基)环己烷乙酸，其分子结构与Y-氨基丁酸(GABA)类似，最早由美国Warner-Lambert公司研发成功，1993年首次在英国作为一种抗癫痫辅助药物上市，并于次年获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市。随后在临床研究中发现加巴喷丁对多种慢性疼痛也具有显著疗效，同时具有不经肝代谢，不良反应小，顺应性好等原因，2002年FDA批准将其用于治疗神经病理性疼痛， 但迄今为止，有关其抗癫痫及镇痛作用的确切机制还尚不完全清楚。自其上市以来，世界总销售额连续攀升，并占抗癫药市场的较大份额，仍具有上升的趋势。加巴喷丁化合物专利已到期，许多国家开展了对该产品的价值研究，全球的原料药需求量居高不下，具有广阔的开发前景。目前，加巴喷丁的合成工艺方法较多，主要有以下几种1、专利W02006090208，用氢溴酸酸解制备加巴喷丁氢溴酸盐，水及丙酮做溶剂，二乙胺调PH值至中性，冷却，过滤析出加巴喷丁粗品，甲醇水溶液回流溶清，加入异丙醇析出加巴喷丁精品。此合成方法要用较多的氢溴酸及有机碱，产生的废酸较多，成本较高，收率及纯度均不高。专利US2004063997、专利EP1468985、专利US2008207945中用二环己基胺、 N-乙基-二异丙胺及三乙胺等有机碱，不仅价格昂贵，不利于工业生产，还产生较多的废水。2、专利US5693845、W02007129286，1-氰基环己基乙腈在甲苯、醇溶液中，干燥氯化氢加压反应，并移除过过量溶剂及气体，调PH水洗，蒸除溶剂得1-氰基-环己基乙酸乙酯。1-氰基-环己基乙酸乙酯在碱性条件下加热反应，通过雷尼镍催化加氢，冰乙酸调PH 至中性，析出加巴喷丁粗品，经甲醇、水、异丙醇重结晶得加巴喷丁精品。首先，该方法所用原料不易得到，目前市场无工业级出售，无形中会增加成本；其次，产生的废气须大量碱液吸收，步骤较多，收率明显较低。3、专利W00234709，采用1，1_环己基-二乙酸单酰胺为原料，经霍夫曼降解，调不同PH值，用正丁醇萃取，合并正丁醇层，过离子交换树脂，用氨水洗脱，蒸干溶剂，用甲醇、水、异丙醇重结晶制备加巴喷丁精品。该工艺降解体系中容易产生大量的杂质，无中间纯化的操作过程，其纯度达不到要求；专利中过离子交换树脂的过程复杂费事，不利于工业化大规模生产。专利W020050^837对其进行改进，但仍需要耗费大量酸碱且纯度不高。4、专利US2003009055，起始原料为环己酮，碱性条件下，正己烷中回流数小时，得到环己基乙腈。环己基乙腈与硝基甲烷在碱性条件下，加热反应数小时，得到1-硝甲基-环己基乙腈。产物经过钯碳还原、碱性条件下回流，雷尼镍加氢还原，强酸条件下回流，水层蒸干，用丙酮打浆制备加巴盐酸盐，再过离子交换树脂，成本非常高，操作繁琐。5、专利US2007287861，以1，1_环己基-二乙酸单酰胺为原料，经霍夫曼降解，调 PH值，回流制备2-氮杂-螺W，5]-3-癸酮。反应过程中温度过高会引起杂质含量高，最终会影响成品的纯度；2-氮杂-螺W，5]-3-癸酮与强酸摩尔比按2 15 1酸解制备加巴喷丁盐酸盐，酸解母液用碱液中和，碱性条件下回流回收2-氮杂-螺 -3-癸酮，强酸、 强碱用量较大；加巴喷丁盐酸盐制备粗品没有有机溶剂纯化的过程，纯度还不够高；2-氮杂-螺^，5]-3-癸酮制备加巴喷丁精品总收率为73.4% (相对于2-氮杂-螺^，5]-3_癸酮而言)，纯度为99. 8% (HPLC)，收率与纯度均有待于进一步提高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种纯度高、收率高、成本低的。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种，包括以下步骤1)、2-氮杂-螺W，5]-3-癸酮在强酸或者强酸水溶液中加压至0.1 5MPa回流酸解1 8小时，然后于冰水浴中搅拌2 4小时；抽滤，分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；2-氮杂-螺W，5]-3_癸酮与强酸的摩尔比为1 1 20;2)、将酸解母液用于套用制备加巴喷丁强酸盐在上述步骤所得的酸解母液中补加强酸后，与2-氮杂-螺W，5]-3_癸酮加压至 0. 1 5MPa回流酸解1 8小时，然后于冰水浴中继续搅拌2 4小时；抽滤，再次分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；2-氮杂-螺W，5]-3_癸酮的摩尔量与补加强酸的摩尔量和酸解母液中强酸的摩尔量之和的比值为1 1 20;S卩，在上述步骤所得的酸解母液中补加强酸后，所得的强酸的总摩尔量与2-氮杂-螺W，5]-3-癸酮的摩尔量的比值为1 20 1 ；3)、重复上述步骤 5次，或者一直重复上述步骤幻直至经测定所得的酸解母液中强酸的质量含量低于18%时，就进入下述步骤4)；(即，不再套用此酸解母液)；4)、合并上述所有步骤所得的加巴喷丁强酸盐，制备加巴喷丁粗品，依次进行以下步骤A、在加巴喷丁强酸盐中加入纯化水，升温至30 70°C从而使加巴喷丁强酸盐溶解；所述加巴喷丁强酸盐与水的质量比为1 0.5 2. 5;B、加入作为脱色剂的活性炭，于30 70°C保温搅拌0. 2 lh，从而实现脱色处理；所述脱色剂与加巴喷丁强酸盐的质量比为 8% ；C、抽滤，在所得的滤液中加入有机溶剂，先用碱调pH至中性，然后于冰水浴中搅拌保温2 4h ；D、对步骤C所得的中和反应所得物进行抽滤，用有机溶剂淋洗滤饼，得到加巴喷丁粗品；5)、将加巴喷丁粗品溶于低级醇的水溶液中，经减压蒸除(少量的低级醇与水的混合溶剂，即，低级醇的水溶液)和重结晶，得到加巴喷丁。作为本专利技术的的改进强酸为无机强酸或有机强酸。 无机强酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；有机强酸为三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或苯磺酸。作为本专利技术的的进一步改进步骤1)和步骤幻中 2-氮杂-螺W，5]-3-癸酮与水的摩尔比为1 0. 1 40。作为本专利技术的的进一步改进步骤4)的C步骤中调节PH的碱为无机碱或有机碱。无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；有机碱为甲醇钠、甲醇钾、三乙胺或二乙胺。作为本专利技术的的进一步改进步骤4)的C步骤和D步骤中的有机溶剂为酯类有机溶剂或者芳香烃类有机溶剂。酯类有机溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等；芳香烃类有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯。作为本专利技术的的进一步改进步骤幻中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种。作为本专利技术的的进一步改进步骤5)中重结晶温度为30 80°C (优选60 78°C)；加巴喷丁粗品与水的质量比为1 0.1 5，与低级醇的质量比为1 1 20。在本专利技术的步骤幻中，将加巴喷丁粗品放入低级醇的水溶液中，升温至30 70 0C (优选35 45°C)，从而使加巴喷丁粗品能溶入低级醇的水溶液中；在进行减压蒸除时，减压压力控制在0 -0. 5MPa，温度控制在35 65°C (优选40 50°C )。本专利技术以市购的2-氮杂-螺W，5]-3_癸酮为原料，其工艺路线如图1所述；图1 中(I) 2-氮杂-螺-3-癸酮(II) 1-(甲氨基)环己烷乙酸盐酸盐；(III) 1-(甲氨基)环己烷乙酸(加巴喷丁)在本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．高纯度加巴喷丁的制备方法，其特征是包括以下步骤：１）、２－氮杂－螺［４，５］－３－癸酮在强酸或者强酸水溶液中加压至０．１～５ＭＰａ回流酸解１～８小时，然后于冰水浴中搅拌２～４小时；抽滤，分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；所述２－氮杂－螺［４，５］－３－癸酮与强酸的摩尔比为１∶１～２０；２）、将所述酸解母液用于套用制备加巴喷丁强酸盐：在上述步骤所得的酸解母液中补加强酸后，与２－氮杂－螺［４，５］－３－癸酮加压至０．１～５ＭＰａ回流酸解１～８小时，然后于冰水浴中搅拌２～４小时；抽滤，再次分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；２－氮杂－螺［４，５］－３－癸酮的摩尔量与补加强酸的摩尔量和酸解母液中强酸的摩尔量之和的比值为１∶１～２０；３）、重复上述步骤２）１～５次，或者一直重复上述步骤２）直至经测定所得的酸解母液中强酸的质量含量低于１８％时，就进入下述步骤４）；４）、合并上述所有步骤所得的加巴喷丁强酸盐，制备加巴喷丁粗品，依次进行以下步骤：Ａ、在加巴喷丁强酸盐中加入纯化水，升温至３０～７０℃从而使加巴喷丁强酸盐溶解；所述加巴喷丁强酸盐与水的质量比为１∶０．５～２．５；Ｂ、加入作为脱色剂的活性炭，于３０～７０℃保温搅拌０．２～１ｈ，从而实现脱色处理；所述脱色剂与加巴喷丁强酸盐的质量比为１％～８％；Ｃ、抽滤，在所得的滤液中加入有机溶剂，先用碱调ｐＨ至中性，然后于冰水浴中搅拌保温２～４ｈ；Ｄ、对步骤Ｃ所得的中和反应所得物进行抽滤，用有机溶剂淋洗滤饼，得到加巴喷丁粗品；５）、将加巴喷丁粗品溶于低级醇的水溶液中，经减压蒸除和重结晶，得到加巴喷丁。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵金浩，
申请(专利权)人：浙江精进药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33
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