制备加巴喷丁的方法技术

一种制备通式１的加巴喷丁的方法，其包括转化１－烯丙基－环己烷甲醛为１－烯丙基－环己烷腈；使１－烯丙基－环己烷腈臭氧化，以得到１－氰基－环己烷乙醛；用合适的缩醛化剂使１－氰基－环己烷乙醛缩醛化，从而得到相应的乙缩醛，和使后者转化为加巴喷丁。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术涉及一种新的。加巴喷丁，即l-(氨基甲基)-环己烷乙酸(默克索引(Merck Index),第XII版，733页， n° 4343),是一种已知的具有抗癫痫和抗惊厥活性的药物，其首次在 美国专利US 4， 024， 175 (Warner-Lambert)中进行了描述。US 4， 024， 175描述了至少三种由环己基-l， 1-二乙酸制备加巴喷丁的方 法。这些方法中的每一种均形成加巴喷丁的盐酸盐，通过用碱性离子 交换剂进行处理该盐可以转化为相应的酸，然后从溶剂如乙醇/乙醚中 结晶出来。在文献中，报导了几种其它的和中间体，例 如参见US 5， 068， 413、 5， 091， 567、 5， 132, 451、 5， 319， 135、 5， 362， 883、 5， 693， 845、 4， 958， 044、 4， 956， 473、 5， 130， 455、 5， 095， 148、 5， 136， 091 和5, 149, 870。上述方法的大多数均预见了加巴喷丁的最终纯化步骤，该步骤包 括用弱碱性离子交换树脂对加巴喷丁盐(通常为盐酸盐)的水溶液进行 处理，使从树脂中洗提出的加巴喷丁水溶液中的水完全蒸发，和从醇 溶剂(通常为甲醇或甲醇/异丙醇或乙醇/乙醚混合物)中结晶出来。WO 98/28255 (Teva)公开了一种由相应的盐酸盐制备加巴喷丁的 方法，该方法包括通过将加巴喷丁盐酸盐溶解于有机溶剂、再进行过化出来，其中无机盐是不溶性的；在溶剂中用胺处理加巴喷丁盐酸盐 溶液从而沉积III型加巴喷丁，和最后结晶以得到II型加巴喷丁。WO 00/58268(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali) 描述了通过二次过滤实施加巴喷丁与无机盐的分离。WO 02/34709 (Zambon)描述了从无机盐中纯化加巴喷丁盐酸盐、 以及通过强阳离子树脂处理加巴喷丁盐酸盐水溶液而转化为加巴喷丁的单一方法。目前我们已经发现一种制备具有通式1的加巴喷丁的有利、有效 和经济的替代方法，，2 COOH该方法用便宜的初始原料和反应试剂来实施，和在工业应用上可 行，同时产生适量固体废物。所述方法代表本专利技术的第一个目的，其包括 步骤1:(i)转化通式2的l-烯丙基-环己烷甲醛为通式3的1-烯丙基-环己烷 腈；(ii)使通式3的化合物臭氧化，得到通式4的l-氰基-环己烷乙醛;'CHO其中方括号表示只有在需要时将通式4的化合物从反应混合物中分离出来；(iii)用选自d-C,链烷醇和C2-C广链烷二醇的合适缩醛化剂使通式4 的化合物缩醛化，得到通式5的相应乙缩醛；其中各R为d-C,烷基，或者两个R —起形成任选被一个或两个甲基取 代的亚乙基桥或者任选被曱基取代的亚丙基桥；和 步骤2:将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁。按照本专利技术，术语"d-C4烷基"如果不特别指出，指甲基、乙基、 l-丙基、异丙基、1-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其中优选为甲基和乙 基。按照本专利技术，缩醛化剂选自C「C4链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丙 醇、2-丙醇、l-丁醇、2-甲基-l-丙醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇；和 C广C4链烷二醇，如1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和2，3-丁 二醇，其中优选为1，2-乙二醇(乙二醇)。在一个优选的实施方案中，通式4的化合物按照步骤l(ii)由通 式3的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤1 (iii)。当然， 在用于步骤1 (iii)的反应之前，通式4的化合物也可以被分离出来。在本专利技术的另 一个优选的实施方案中，在步骤1 (i i i)中得到的通 式5的化合物为通式5a的1-(1， 3-二喁烷-2-基曱基)环己烷腈按照步骤2将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁可以按如下不同过程来实施。在一个方面，步骤2包括(iv)使上文所定义的通式5的化合物还原，得到通式6的化合物其中R按上文所定义；(v)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，使通式 6的化合物与作为氧化剂的臭氧接触，得到通式7的化合物其中Id为C广C,烷基、任选被一个或两个甲基取代的p-羟基-乙基或 任选被甲基取代的Y -羟基-丙基，和HA按上文所定义；(vi) 使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如 果需要，(vii) 将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁；或替代 地，步骤2包括(ivO用臭氧作氧化剂氧化通式5的化合物，得到通式8的化合物其中Ri为C「C4烷基、任选被一个或两个甲基取代的羟基-乙基或任选被甲基取代的Y-羟基-丙基，和方括号表示只有在需要时通式8 的化合物从反应混合物中分离出来；(vO水解通式8的化合物以得到1-氰基-环己烷乙酸，和将后者还原 为通式l的加巴喷丁；或替代地，(vi')在选自盐酸、磷酸、曱酸和三氟乙酸的酸HA存在下，还原通式 8的化合物以得到上文所定义的通式7的化合物，和使通式7的化合 物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，将通式l的 加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁。在一个特别的方面，在进行随后的上迷反应步骤2(vO之前，其中R:为任选被一个或两个甲基取代的P-羟基-乙基或任选被甲基取代的Y-羟基-丙基的通式8的化合物被转化为其中^为d-"烷基的通 式8的化合物。在一个优选的实施方案中，通式8的化合物按反应步骤2(ivO由 通式5的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤2(v')。当 然，在将其用于反应步骤2(vO之前，通式8的化合物也可以被分离 出来。正如上文所述，酸HA选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸，其中三 氟乙酸是优选的，特别是当氨基存在时用于防止内酰胺化作用。本专利技术的另一个目的是上文所定义的通式1的加巴喷丁的制备方 法，其包括上文所定义的反应步骤2 (iv)到反应步骤2 (vi i)。本专利技术的另外一个目的是上文所定义的通式1的加巴喷丁的制备 方法，其包括上文所定义的反应步骤2 (ivO到反应步骤2 (viO 。上文所定义的通式5的中间化合物的制备方法，其包括上文所定 义的反应步骤l(i)到反应步骤l(iii)，这也包括在本专利技术的范围内。通式6的中间化合物的制备方法，其包括上文所定义的反应步骤 1 (i)到反应步骤2 (iv)，同样这也包括在本专利技术的范围内。其中各R不为乙基的通式5和6的中间化合物是一种新化合物， 因此其代表本专利技术的另一个目的。各R是乙基的通式5和通式6的化 合物是已知的化合物，其可以例如按US 4， 515， 960的实施例1和2 所描述的方法进行制备。本专利技术还提供一种新的通式5的中间化合物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中各R残基为甲基或(V"C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一 个或两个甲基取代的亚乙基桥或任选被曱基取代的亚丙基桥。在通式 5的化合物中，两个R残基优选一起形成未取代的亚乙基桥。另外本专利技术还提供一种新的通式6的中间化合物，NH2，0R 6其中各R残基为甲基或C「C4烷基；或者两个R残基一起形成任选被一 个或两个曱基取代的亚乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式１的加巴喷丁的方法，其包括：　＊＊＊　１　步骤１：　（ｉ）使通式２的１－烯丙基－环己烷甲醛转化为通式３的１－烯丙基－环己烷腈；　＊＊＊　（ｉｉ）使通式３的化合物臭氧化，以得到通式４的１－氰基－环己 烷乙醛；　＊＊＊　（ｉｉｉ）用选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烷醇和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－链烷二醇的合适缩醛化剂使通式４的化合物缩醛化，从而得到相应的具有通式５的乙缩醛；　＊＊＊　其中各Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， 或者两个Ｒ一起形成任选被一个或两个甲基取代的亚乙基桥或者任选被甲基取代的亚丙基桥；和　步骤２：将通式５的化合物转化为通式１的加巴喷丁。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A尼克里，F戈尔菲，F隆卡格力亚，L科塔尔卡，R季奥瓦内蒂，
申请(专利权)人：ZACH系统股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]