本发明专利技术公开了一种加巴喷丁的制备方法，以３，３－亚戊基丁内酰胺为起始原料经过水解成加巴喷丁盐后再转化成加巴喷丁水合物，最后在醇溶剂中析出加巴喷丁。本发明专利技术通过中和过程中采用活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的３，３－亚戊基丁内酰胺和析出加巴喷丁水合物控制ｐＨ为８～８．５，以及母液回收、套用等改进使本发明专利技术方法的收率比现有方法明显提高，具有产物质量易于控制，反应和分离溶剂体系的选择绿色，环保和安全。生产过程操作方便，周期短，能耗低，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，该方法以3，3-亚戊基丁内酰胺为起始原料。
技术介绍
加巴喷丁，化学名1-(氨甲基)环己基乙酸，属抗癫痫药物，并常用于治疗神经病理性疼痛和抗焦虑症。在美国专利US4024175中Satzinger等人首次进行了报道。现有有诸多文献报道，其主要途径由不同的起始原料合成加巴喷丁盐酸盐，经过离子交换树脂或在溶液里中和、沉淀去除盐酸，经后处理制得加巴喷丁。美国专利US4024175和US4087544中分别公开了一种，由1，1-环己基二乙酸单甲酯与叠氮钠在三乙胺丙酮溶液中经Curtius反应和由1，1-环己基乙二酸单酰胺与溴素和氢氧化钠形成的次溴酸钠在碱性水溶液中经Hofmann反应，再用盐酸酸化得到加巴喷丁盐酸盐，于水溶液中经阴离子交换树脂去除盐酸，再从乙醇/乙醚混合溶剂中经后处理得到加巴喷丁，但无纯度和收率的报道。专利WO0234709中公开了由次氯酸钠代替次溴酸钠进行Hofmann反应，合成加巴喷丁盐酸盐，经阴离子交换树脂处理得到加巴喷丁的方法，收率80％，仍无纯度报道。在专利EP414263、US5091567、US5319135和WO9914184中分别报道了制备加巴喷丁盐酸盐的一种重要中间体3，3-亚戊基丁内酰胺，3，3-亚戊基丁内酰胺经盐酸水解，得加巴喷丁盐酸盐，再用离子交换树脂得到加巴喷丁。收率以中间体3，3-亚戊基丁内酰胺计为41％-74％。美国专利US4894476、US4960931、US6528682中对离子交换的溶剂及条件作了相应改进，并有关键参数如纯度和氯离子含量的报道。上述专利的制备方法存在的缺点是离子交换过程使用大量的水作溶剂。加巴喷丁在水中溶解度较大，后处理须蒸馏大部分水再结晶，在生产过程中，蒸馏水的过程需严格控制温度低于45℃，难度大，能耗高，主要原因是在蒸馏过程加巴喷丁可能环合转化为毒性高的3，3-亚戊基丁内酰胺(LD50＝300mg/kg，大大高于加巴喷丁的LD50＞8000mg/kg)(美国专利US6054482)，同时操作中使用醚类和醇类混合溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚结晶，造成溶剂再利用过程中的困难和安全问题。所以离子交换法存在操作不易控制，设备投资大，生产周期长，收率低等问题，难以实现规模化生产。为解决离子交换法在生产中存在的缺点，在美国专利US6576790中公开了一种方法，将加巴喷丁盐酸盐溶解于水中，优选氢氧化钠调pH＝7.14(为加巴喷丁的等电点)，经高压通过多孔膜除去无机盐，该法要求特殊设备。美国专利US6518456中公开了类似的等电点沉淀法，后处理使用醇和醚类溶剂，操作十分繁杂，收率偏低。中国专利技术专利ZL 200310108375.1中公开了加巴喷丁盐酸盐溶解于水中，优选碳酸盐或碳酸氢盐调pH＝7.2～7.5，低于50℃蒸馏水份，经醇类溶剂重复多次溶解、过滤和蒸馏除去无机盐的方法。但是该方法由于水中含有一定量的二氧化碳，在蒸馏过程中易冲料，难以操作，多次蒸馏过程中易产生毒性杂质3，3-亚戊基丁内酰胺，因此，产品中毒性杂质和氯离子含量不易控制，也没有关键参数如毒性杂质和氯离子含量的报道，且操作过程复杂，不适合工业化生产。中国专利技术专利申请200510049346.1的公开说明书公开了一种，该方法采用醇钠盐或醇钾盐调pH值虽然免去了反复溶解、过滤和蒸馏的过程，但却增加了生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供了一种药用级加巴喷丁简便、实用、收率高、易于工业化生产的制备方法，解决了现有技术中存在的工艺过程复杂，生产周期长，设备要求和能耗高，使用醇类与醚类混合溶剂，成品中毒性杂质3，3-亚戊基丁内酰胺和氯离子含量难以控制，收率低，成本高等一系列问题。本专利技术所述的是以3，3-亚戊基丁内酰胺为起始原料，反应步骤包括(1)3，3-亚戊基丁内酰胺与一定浓度的无机酸水溶液混合后升温进行水解反应，反应1～15小时后，将反应体系冷却到-10～20℃使反应生成的加巴喷丁盐结晶析出，过滤，得到加巴喷丁盐和母液。反应式 所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸。在反应式中以盐酸为例。无机酸质量百分比浓度为5～30％。此步反应中3，3-亚戊基丁内酰胺与无机酸摩尔比为1∶2～15，优选1∶5～10。所述水解反应的温度为50～120℃，优选80～110℃。所述加巴喷丁盐的结晶析出的温度优选-5～10℃。所述的母液可以根据实际生产投料取出一部分母液(A)补加高浓度的无机酸至一定浓度套用下一批次的水解反应，剩余的未参加套用的母液(B)用来通过反应回收原料3，3-亚戊基丁内酰胺。(2)将加巴喷丁盐加入纯化水中，于-5～40℃加入碱的水溶液，调至pH＝3～7，溶解澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的3，3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性炭和硅藻土后，滤液重新用碱的水溶液调pH＝8～8.5，冷却至-10～10℃使加巴喷丁水合物析出，过滤后用少量冰水洗涤滤饼，得到加巴喷丁水合物和母液(C)。反应式 所述的碱为NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3或NH3·H2O.优选KOH或NaOH，更优选NaOH。所述的加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1∶0.5～5，优选1∶1～3。所得的加巴喷丁水合物为白色晶体。(3)将加巴喷丁水合物与醇或醇、水混合物混合，于0～50℃搅拌混合1～5小时，加巴喷丁水合物转化成加巴喷丁，再冷却至-10～30℃使加巴喷丁析出，过滤后用少量冷醇溶剂洗涤滤饼，得加巴喷丁和母液(D)，加巴喷丁于40～45℃干燥。母液(D)中含有可回收的醇，采用精馏等通用方法回收醇后残余部分为母液(E)。反应式 所述的醇为C1～C4醇，可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或其混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇，更优选乙醇。加巴喷丁水合物与醇溶剂重量比为1∶1～10，优选1∶1.5～3。加巴喷丁水合物与水的重量比为1∶0.1～1。加巴喷丁水合物转化成加巴喷丁的温度优选20～40℃。此步反应生成的加巴喷丁为针状晶体，无须进一步提纯就可以达到药用级标准。依本专利技术所述方法制备得到的加巴喷丁按照USP-NF描述的方法检测，其纯度＞99.8％，毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺＜0.03％或未检出(要求控制＜0.1％)，氯离子含量为20～80ppm(要求控制＜100ppm)，按照ICH指南做半年加速和一年常期稳定性实验，未发现毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺增加，符合药用级要求。本专利技术所述的加巴喷丁制备方法，与现有技术比较有明显优点步骤(1)中的母液(A)可连续套用，提高了产物的分离收率和设备的利用率。步骤(1)～(3)中所述的母液(B)、母液(C)和母液(E)经过合并后，加入氢氧化钠，调pH＝8～14，升温回流反应1～5小时，冷却至-10～10℃，过滤，得类白色3，3-亚戊基丁内酰胺。反应式 3，3-亚戊基丁内酰胺的回收也大大提高了总的反应收率，降低了成本。步骤(2)由加巴喷丁盐转化为加巴喷丁水合物过程中，通过第一次调节pH值为3～7，加入一定比例的活性炭和硅藻土脱色并吸附，产物外观改善，同时吸附去除残留的毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺。结晶过程pH＝8～8.5与公开报道的pH＝7.1～7.8(如专利US6518456)比较，收率明显提高，杂质降低。步骤(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种加巴喷丁的制备方法，以３，３－亚戊基丁内酰胺为起始原料，包括以下反应步骤： （１）３，３－亚戊基丁内酰胺与无机酸水溶液混合在５０～１２０℃温度下进行水解反应，经冷却、过滤得到加巴喷丁盐，部分酸性滤液返回水解反应套用； （２）将加巴喷丁盐加入纯化水中，在－５～４０℃温度下，用碱的水溶液调至ｐＨ＝３～７，溶解澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的３，３－亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性炭和硅藻土后，再用碱的水溶液调至ｐＨ＝８～８．５，冷却至－１０～２０℃使加巴喷丁水合物析出并过滤； （３）将加巴喷丁水合物与醇或醇、水混合物低于５０℃下混合，反应完成后冷却使加巴喷丁析出，过滤后干燥。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘田春，黄有明，范伟荣，
申请(专利权)人：浙江手心医药化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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