一种加巴喷丁的合成方法技术

本发明专利技术属于抗癫痫的化学药物合成技术领域，具体公开了一种加巴喷丁的合成方法。合成步骤如下：1.以1,1-环己基二乙酸酐(A)为原料与水合肼进行酰化反应得到1,1-环己基二乙酸单酰肼(B)；2.1,1-环己基二乙酸单酰肼(B)与亚硝酸钠在酸的作用下反应得到叠氮化合物（C）；3.叠氮化合物（C）在溶剂中加热直接得到目标产物加巴喷丁（D）。本发明专利技术所使用的方法不是用剧毒的叠氮化钠作为叠氮化试剂，可直接得到高纯度的加巴喷丁，且不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，具有工艺过程简单，收率高的优点，易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗癫痫的化学药物合成
，具体涉及ー种加巴喷丁的合成方法。
技术介绍
加巴喷丁是美国Warner-La nbert公司首先开发的抗癫痫药,于1993年首次在英国上市。加巴喷丁是ー种新颖的抗癫痫药，它是Y —氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是通过改变GABA代谢产生的。它具有耐受性良好，副作用轻微的优点。目前市场上的传统エ艺大多是先制备出关键中间体加巴喷丁盐酸盐，再以加巴喷丁盐酸盐为原料，将加巴喷丁盐酸盐用醇类溶剂溶解，加入碳酸氢钾等无机盐类中和，搅拌，加热回流，冷却结晶得加巴喷丁粗品；加巴喷丁粗品加无水醇类溶剂精制，再用少量无水醇类或酮类洗涤，得加巴喷丁。传统エ艺具有エ艺路线长、操作繁琐、使用原料多祥化、成本高且不易于エ业化生产等缺点。本专利技术不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，不需要使用剧毒的叠氮化钠作为叠氮化试剂，可直接得到高纯度的加巴喷丁，使生产周期大大缩短，节约了成本，解决了传统エ艺不易于エ业化生产的缺点。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供了。本专利技术的技术构思如下以1，I-环己基ニこ酸酐(A)为原料与水合肼进行酰化反应，得到1，I-环己基ニこ酸单酰肼(B) ;1，I-环己基ニこ酸单酰肼(B)与亚硝酸钠在酸的作用下反应得到1，I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C);l，I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C)在溶剂中加热直接得到目标产物加巴喷丁(D)。化学反应原理如下,O-Vj-s. /-COOH+/ \ / COOH N2H4-H2O/ VNaNO2i H ‘ / V——ζ^\~CON9H-,'-1 '~CON3 CA)(B)(O)/-s. >-COOH heat/ \J、-f ~NH2为了实现本专利技术的目的，本专利技术采取了如下技术措施，其步骤如下(I)、以1，I-环己基ニこ酸酐(A)为原料与水合肼在溶剂A中-10°C -100°C下进行2-24小时的酰化反应得到1，I-环己基ニこ酸单酰肼(B)；原料1，I-环己基ニこ酸酐(A)和水合肼的摩尔比为I :1_1 :10 ;所述溶剂A为ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、氯仿、丙酮、こ腈、甲苯、ニ甲苯中的ー种或2-7种的任意比例混合物；所述原料1，ト环己基ニこ酸酐(A)与溶剂A的质量比为1:2-1:20 ;(2)、在溶剂B中，1，I-环己基ニこ酸单酰肼(B)与亚硝酸钠在酸的作用下反应2-24小时得到1，I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C)，反应温度为-10°C -60°C ；其中，反应物1，I-环己基ニこ酸单酰肼 (B)和亚硝酸钠的摩尔比为I :1.05-1 2.O ；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、こ酸、三氯こ酸、三氟こ酸中的一种或是2-6种的任意比例混合物；所用酸与亚硝酸钠的摩尔比为1. I :1-5. 0:1 ；所述溶剂B为ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、氯仿、丙酮、こ腈、甲苯、ニ甲苯、こ酸こ酷、こ酸丁酯中的ー种或2-9种的任意比例混合物；反应物1，ト环己基ニこ酸单酰肼(B)与溶剂B的质量比为1:2-1:20 ;(3),1, I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C)在溶剂C中在40°C _150°C下反应1_24小时直接得到目标产物加巴喷丁( D )。所述的溶剂C为ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、氯仿、丙酮、こ腈、甲苯、ニ甲苯、こ酸こ酷、こ酸丁酯、石油醚、ニ甲基甲酰胺(DMF)、ニ甲亚砜(DMS0)、N, N-ニ甲基こ酰胺(DMAC)中的ー种或2-13种的任意比例混合物；其中，反应物1，ト环己基ニこ酸单酰叠氮(C)与溶剂C的质量比为1:2-1:20。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和效果エ艺设计合理、操作简便、生产周期短、设备投资少，成本低、易于エ业化生产，产品质量好，生产过程安全环保。具体实施例方式下面申请人将结合具体的实施例对本专利技术的方法加以详细说明，以便本领域的技术人员对本专利技术有更进一歩的理解，但以下实施例不以任何方式解释为对本专利技术保护范围的限制。实施例I :，其步骤如下(I)向反应釜中加入I摩尔(182. 2g) I, I-环己基ニこ酸酐(A)，再投入1822g溶剂ニ氯甲烷，搅拌使溶解，待完全溶解后加入2摩尔(143g)水合肼(70%)，搅拌并将温度控制在20°C，进行酰化反应，恒温反应15小时，有结晶析出，抽滤得205. 5gl, I-环己基ニこ酸单酰肼⑶湿品；(2)将205.5g 1，ト环己基ニこ酸单酰肼湿品⑶溶入1928g ニ氯甲烷，再加入I. 3摩尔亚硝酸钠，加2. 7摩尔浓硫酸(98%)，搅拌控温30°C，反应6小吋，抽滤得到198. 6gl，I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品；(3)将198.6g 1，1_环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品溶于993g溶剂丙酮中，カロ热至55°C，反应8小时，冷却至10°C以下结晶，抽滤，滤饼用冰异丙醇淋洗，将所得固体在80°C下烘3小时，得到125g目标产物加巴喷丁(D)，测得加巴喷丁的含量为99. 7%，熔点160-164°C。实施例2:，其步骤如下(I)向反应釜中加入I摩尔(182. 2g) I, 1_环己基ニこ酸酐(A)，再投入IOOOg溶剂丙酮，搅拌使溶解，待完全溶解后加入5摩尔(357. 5g)水合肼(70%)，搅拌并将温度控制在55°C，进行酰化反应，恒温反应4小时 ，冷却至室温，结晶20分钟，抽滤得195. 5g I, I-环己基ニこ酸单酰肼⑶湿品；(2)将195. 5g 1，ト环己基ニこ酸单酰肼⑶湿品溶入977. 5g氯仿，再加入I. 38摩尔亚硝酸钠，加6. 9摩尔盐酸(36%)，搅拌控温10°C，反应10小吋，抽滤得到180. 5gl，I-环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品；(3)将180. 5gl，1_环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品溶于541. 5g溶剂こ腈中，加热至80°C，反应2小吋，冷却至10°C以下結晶，抽滤，滤饼用冰甲醇淋洗，将所得固体在80°C下烘3小时，得到135. 7g目标产物加巴喷丁(D)，测得加巴喷丁的含量为99. 3%，熔点160-164°C。实施例3 ，其步骤如下(I)向反应瓶中加入I摩尔(182. 2g) I, I-环己基ニこ酸酐(A)，再投入3644g溶剂ニ甲苯，搅拌使溶解，待完全溶解后加入8摩尔(572. Ig)水合肼(70%)，搅拌并将温度控制在100°C，进行酰化反应，恒温反应10小时，冷却至室温，结晶30分钟，抽滤得208. 6gl, I-环己基ニこ酸单酰肼(B)湿品；(2)将208.6gl，I-环己基ニこ酸单酰肼⑶湿品溶入3129g甲苯，再加入1.96摩尔亚硝酸钠，加总量为5. 88摩尔的こ酸与三氯こ酸混合物(其中こ酸与三氯こ酸摩尔比为I :1)，搅拌控温60°C，反应20小时，冷却后抽滤得到190. 5gl, 1_环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品；(3)将190. 5gl，1_环己基ニこ酸单酰叠氮(C)湿品溶于1905g溶剂甲苯与DMF的混合物(甲苯与DMF质量比为5 1)中，加热至110°C，反应5小时，冷却至10°C以下結晶，抽滤，滤饼用冰甲醇淋洗，将所得固体在80°C下烘3小时，得到142. Sg目标产物加巴喷丁(D)，测得加巴喷丁的含量为99.5%，熔点160-164°C。实施例4:，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加巴喷丁的合成方法，其特征在于，步骤如下 (1)、以1，I-环己基ニこ酸酐为原料与水合肼在溶剂A中-10°c-100°c下进行2-24小时的酰化反应得到1，I-环己基ニこ酸单酰肼； 原料1，I-环己基ニこ酸酐和水合肼的摩尔比为I :1_1 :10 ; 所述溶剂A为ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、氯仿、丙酮、こ腈、甲苯、ニ甲苯中的ー种或2-7种的任意比例混合物； 所述原料1，ト环己基ニこ酸酐与溶剂A的质量比为1:2-1:20 ; (2)、在溶剂B中，1，I-环己基ニこ酸单酰肼与亚硝酸钠在酸的作用下反应2-24小时得到1，I-环己基ニこ酸单酰叠氮，反应温度为-10°C -60°C ； 其中，反应物1，I-环己基ニこ酸单酰肼和亚硝酸钠的摩尔比为I :1. 05-1 :2. O ； 所述的酸为盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈涛，郭海涛，李祯，邓德忠，邓德政，王鹏，
申请(专利权)人：湖北楚阳科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：