加巴喷丁和普加巴林的前药用于治疗耳鸣的应用制造技术

本发明专利技术公开了使用加巴喷丁或普加巴林的前药及其药物组合物治疗耳鸣的方法，以及用于治疗耳鸣的加巴喷丁或普加巴林的前药的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】耳鸣的应用本申请根据35. U.S.C. § 119要求于2006年11月14日提交的美国临时 申请号60/859,283的利益，该美国临时申请通过参考全文并入本文。
本文公开的方法和组合物涉及使用加巴喷丁和普加巴林的前药及其 药物组合物治疗患者的耳鸣的方法以及有效用于治疗耳鸣的加巴喷丁和 普加巴林的前药的药物组合物。
技术介绍
耳鸣是在没有听觉刺激时，感觉到声音，并且经常涉及这样的噪音感 觉，如铃音、蜂鸣声、轰鸣、口哨音和嘶嘶声，这些声音不能归因于外部 声源。耳鸣是与许多形式的听力损失相关的症状并且也是其他健康问题的 症状。据估计在美国有4千万人经历过慢性耳鸣并且有1千万人认为他们 的耳鸣是严重的问题(见，例如Vi0和H0lm,Z)n^iXsc0ve7r0^y(今日 药物开发)2005, 1263-1265; Cooper, J^m ^cg^^w&o/ 1994, 5, 37-43;和 Henry等，J^eteM/ es Z)ev 2003,卯，157-177)。.耳鸣可以由听力损失、高声噪音、药物及其他健康问题如变态反应、 头部和颈部肿瘤、心血管疾病如动脉粥样硬化、高血压、血液湍流、毛细 血管畸形、创伤如过度暴露于高声噪音、长期使用某种药物如水杨酸盐、 奎宁、顺铂和某些类型的抗生素、耳骨的改变如耳硬化和颚和颈部损伤所 引起。 一般而言，听觉和躯体感觉系统的损伤或创伤可以在中脑、听觉皮 层和脑干的抑制和刺激性递质作用之间产生不平衡(见，例如，Eggermont, Dn^￡fecove7 ro&少(今日药物开发)2005， M(79人1283-1290)。这种不平衡可以导致听觉神经元的超兴奋性，其可以导致察觉幻象声音。对于急 性耳鸣如由药物或高声噪音诱导的而言，听觉神经纤维增加的自发激发率归因于降低水平的可能由GABA导致的对中枢听觉结构的中枢抑制，这导致下丘的神经过度兴奋。(Bauer煞(听力研究)2000, "7, 175-82; Abbott寧,7VewYwc/e"ce (神经科学)1999， P3, 1375-81; Milbrandt, #; //縱版(听力研究)2000， "7, 251-60;和Salvi h (听力研究)2000,^7,261-74)。尽管慢性耳鸣可能具有与急性耳鸣不同的原 因，但是也涉及降低的GABA水平(Caspary A^wrosde"ce (神经科学) 1999, 93,307-312)。Y-氨基丁酸(丫-氨基丁酸在本文的縮写为GABA)类似物，加巴喷丁 (1) 已经在美国被批准用于治疗癫痫发作，糖尿病性视网膜病，疱疹后神经痛 和多动腿综合征(Backonja寧，1998, 2柳，1831-36;禾fl Rose 」"aeW/^z'a 2002， 57, 451-62)。加巴喷丁已经在治疗各种病原学的神经病性 疼痛的控制研究中显示功效。与丧失GABA对中枢听觉通路的抑制可能会 导致或有助于耳鸣的假说一致，加巴喷丁在动物中显示有效地可逆性减弱 听觉损伤诱导的耳鸣(Ibauer和Brozoski， J^^oc Oto/^ywo/ogp, 2001,54-64)。研究还显示加巴喷丁可以有效用于治疗人的耳鸣(见例如， Bauer禾口 Brozoski,丄a^"gc^co/ e (喉镜)2006， 776， 675-681; Zapp， ￡<ar Mwe 77zroW J2001,卵，114-116;禾卩Shulman箏，/"f 7V朋//^ (国际耳鸣杂志) 2002， S, 30-33;但是见Witsell等，Otofogy & A^wrato/ogy 2006, 2S， 11-15; 和Piccirillo箏,^rc/z 6>to/a/j"go//fe^/iVedt 2007， 3卯-7)。使用GABA衍生物来治疗耳鸣的方法已经在Dooley和Wustrow，美国专利 号7,026,505; Dooley和Wustrow,美国申请公开号2006/0100281;禾口 Donevan #"，美国申请公开号2005/0070483中进行了公开。GABA类似物 如加巴喷丁(1)和普加巴林(2)的广谱药物活性加巴喷丁 普加巴林 (1) (2)已经刺激了制备相关化合物的广泛兴趣，所述相关化合物与GABA相比具有优越的药物性质，例如穿过血脑屏障的能力(见例如，Satzinger等，美国 专利号4,024,175; Silverman等，美国专利号5,563,175; Horwell等，美国 专利号6，020，370; Silverman等，美国专利号6,028,214; Horwell等，美国 专利号6,103,932; Silverman等，美国专利号6,117,906; Silverman,国际公 开号WO92/09560; Silverman等，国际公开号WO 93/23383; Horwell等， 国际公开号WO 97/29101, Horwell等，国际公开号WO 97/33858; Horwell 等，国际公开号WO 97/33859; Bryans等，国际公开号WO 98/17627; Guglietta等，国际公开号WO 99/08671; Bryans等，国际公开号WO 99/21824; Bryans等，国际公开号WO 99/31057; Belliotti等，国际公开号 WO 99/31074; Bryans等，国际公开号WO 99/31075; Bryans等，国际公幵 号WO 99/61424; Bryans等，国际公开号WO 00/15611; Belliot 等，国际 公幵号WO 00/31020; Bryans等，国际公开号WO 00/50027;和Bryans等, 国际公开号WO 02/00209)。与许多GABA类似物(包括加巴喷丁和普加巴林)的临床应用相关的一 个显著问题是快速的系统清除。因此，这些药物需要频繁的给药以维持在 系统循环中的治疗性或预防性浓度(Bryans等，MW. Aev. 1999， /P， 149-177)。例如每天施用三次300-600 mg剂量的加巴喷丁的给药方案典型 地用于抗惊厥治疗。更高剂量(1,800-3,600 mg/天，以三次或四次分剂量) 典型地用于治疗神经病性(neuropathic)疼痛状态。多达2,400 mg/天的加巴 喷丁的剂量已经显示在治疗耳鸣中是有效的(Bauer和Brozoski, 乙a/7"gcwcc^f凝籍j 2006, 〃<5， 675-681)。尽管口服缓释制剂方便地用于减少显示快速系统清除的药物的给药 频率，加巴喷丁和普加巴林的口服缓释制剂尚未得到开发，这是因为这些 药物不能通过大肠吸收。与此相反，这些药物典型的在小肠中通过一种或 多种氨基酸转运蛋白吸收(例如，"large neutral amino acid transporter,"(大的 中性氨基酸转运蛋白)见Jezyk筝，i^.(药物研究)1999, /6， 519-526)。常规和缓释口服剂型在胃肠道的近端吸收区中的有限的停留时 间使得必需每日频繁地给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者耳鸣的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式（Ⅰ）和式（Ⅱ）：　其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用Ｎ－氧化物，其中：　Ｒ↑［１］选自氢，烷基，取代的烷基 ，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基， 取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们所结合的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；并且　Ｒ↑［４］选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取 代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺亚泽拉格，
申请(专利权)人：克塞诺波特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]