本发明专利技术涉及一种高纯度加巴喷丁的制备方法，包括：１）０～１００℃下，加巴喷丁或其盐酸盐溶于草酸水溶液中，充分搅拌，用无机碱调节ｐＨ至２～４．５，反应１０ｍｉｎ－４ｈ，其中，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是１∶０．５～１；抽滤，滤饼用乙醇∶水体积比为０∶１～１∶０的溶液打浆，过滤，干燥，得精制的加巴喷丁草酸盐；２）５～６５℃下，将精制的加巴喷丁草酸盐在水溶性醇中，用无机碱调节溶液ｐＨ至７～８，在该温度下，反应１０ｍｉｎ～４ｈ，滤去不溶物，滤液减压蒸干后得加巴喷丁粗品；３）加巴喷丁粗品用醇类溶剂打浆或者重结晶，过滤，干燥，得高纯度的加巴喷丁。本发明专利技术制备方法简单，耗时短，易于工业化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属加巴喷丁制备领域，特别是涉及<
技术介绍
HOOC'加巴喷丁，学名l-(氨甲基)-环己基乙酸，结构式为 ，是1977年由美国人专利技术，为新型抗癫痫药和抗焦虑药的主要原料，其中，加巴喷丁盐酸盐的结构式为r" 、 'HCI 广、 n ( i )COOHV ，加巴喷丁草酸盐的结构式是 ^ ，11=1/2或l，当n-l/2时，为加巴喷丁半草酸盐；当n-l时，为加巴喷丁草酸盐。对于加巴喷丁的合成以及提纯很多专利都有报道，比如US4024175， US5068413，US5091567， US5132451， US6054482， US6531509。其中后两篇专利特别涉及一种制备合格加巴喷丁的方法，所得产品中主要杂质加巴喷丁内酰胺(CDI)的含量小于0.5%，无机酸阴离子(特别是氯离子)含量小于20ppm。专利US6054482还提到，氯离子含量超过20ppm容易使加巴喷丁转化成杂质加巴喷丁内酰胺。目前文献中降低氯离子的方法主要有1)通过离子交换的方法得到加巴喷丁水溶液，但是该方法生产周期长；2)通过离子膜过滤的方法去掉氯离子，但是该方法设备投资高；3)釆用NaOH、 KOH或NH4OH等中和加巴喷丁盐酸盐水溶液到等电点，析出晶体的方法，但是该方法工艺繁琐，收率低；4)采用有机碱中和加巴喷丁盐酸盐的方法，但是有机碱价格贵，工业化成本高。目前，由加巴喷丁草酸盐中间体制备加巴喷丁的方法还未有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，该方法简单、成本低，易于工业化生产。本专利技术的高纯度加巴喷丁的制备方法，包括步骤(1)制备加巴喷丁草酸盐0 10(TC下，加巴喷丁或其盐酸盐溶于草酸水溶液中，用无机碱调节pH至2 4.5，反应10min-4h，其中，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是1:0.5 1;抽滤，滤饼用乙醇水体积比为0:1 1:0的溶液打浆，有效去除氯离子，过滤，干燥，得精制的加巴喷丁草酸盐；(2) 通过中和加巴喷丁草酸盐制备加巴喷丁粗品5 65'C下，将精制的加巴喷丁草酸盐在水溶性醇中，用无机碱调节溶液pH至7~8，在该温度下，反应10min 4h,滤去不溶物，滤液减压蒸干后得加巴喷丁粗品；(3) 精制加巴喷丁加巴喷丁粗品用醇类溶剂打浆或者重结晶，过滤，干燥，得高纯度的加巴喷丁。所述加巴喷丁或其盐酸盐是由1,1-环己基已二酸为原料，按专利WO0234709的方法进行Hofmann重排反应制得，可以在重排反应溶液体系中直接加入盐酸、草酸，用无机碱调节pH至2 4.5，由不经分离出来的加巴喷丁直接制备加巴喷丁草酸盐，盐酸与加巴喷丁的摩尔比是1:1，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是1:0.5~1。所述步骤(1)或(2)中的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水等中的一种或几种。所述步骤(1)中的调节pH优选pH3 4，更为优选pH3.2 3.5，所得加巴喷丁草酸盐沉淀可进一步水洗，去除氯离子含量。所述步骤(2)中的水溶性醇是甲醇、乙醇或异丙醇，其与加巴喷丁草酸盐的质量比是8:1 20:1，调节溶液pH至pH7.1~7.5。所述步骤(3)中的醇类溶剂是甲醇或异丙醇或醇水溶剂体系，其中，醇水溶剂体系优选体积比为50:25:6的异丙醇-甲醇-水。所述高纯度的加巴喷丁，其纯度》99.5%，含量为100.5%，氯离子含量《20ppm。本专利技术通过控制反应体系的pH制备加巴喷丁草酸盐， 一方面减少了盐酸的用量，客观上控制了氯离子的含量； 一方面利用加巴喷丁草酸盐在反应体系中的低溶解性，使加巴喷丁尽可能从溶液中分离出来；另外，利用草酸钾在醇类溶剂中的低溶解性，使无机草酸盐沉淀出来，加巴喷丁留在溶液中，有效控制了加巴喷丁中无机盐的含量。本专利技术的有益效果(1) 加巴喷丁草酸盐制备方法简单，耗时短，而且草酸价格便宜，工艺成本低；(2) 通过直接制备加巴喷丁草酸盐，不需要分离精制加巴喷丁盐酸盐，减少了萃取加巴喷丁盐酸盐所需要的操作步骤和溶剂；(3) 通过水洗加巴喷丁草酸盐可以有效地去除氯离子；采用在醇类溶剂中用氢氧化钾等4无机碱中和的方法，可以有效地控制草酸盐含量。具体实施例方式下面结合具体实施例，进一歩阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1 制备加巴喷丁草酸半盐(1) 先制备加巴喷丁盐酸盐l，l-环己基已二酸按常规方法，经Hofmann重排反应，酸化，制备加巴喷丁盐酸盐(参考CN1880299实施例)。(2) 制备加巴喷丁草酸半盐250ml反应瓶中投入20g烘干的加巴喷丁盐酸盐、6.1g 二水合草酸和80ml水，加热至30 'C至固体全溶，搅拌半小时后，开始滴加质量浓度为30%的氢氧化钠水溶液至pH为3.52 (pH计测)，加入30g氯化钠，再搅拌1小时，降温至-5 (TC，再用质量浓度为30%的氢氧化钠水溶液复调至pH3.5，加入3ml乙酸乙酯和lml甲苯，保持该温度搅拌5-6小时。抽滤，滤饼用20ml冰乙醇冲洗，再用20ml体积百分数为95%的乙醇0。C打浆两次，各1小时。过滤，滤饼4(TC烘干，得约17g固体。其中的NaCl、乙酸乙酯和甲苯的加入都是使体系极性发生少许变化，有利于提高收率。实施例2制备加巴喷丁粗品中和加巴喷丁草酸半盐250ml反应瓶中投入15.7g加巴喷丁草酸半盐(实施例1制备)和100ml甲醇，加热至35。C，用4.97gKOH/50ml甲醇溶液调pH至7.5，完毕，35-4(TC加热反应1小时，复测pH为7.5。然后加热回流15分钟，抽滤，滤饼烘干得6.86g固体(主要为草酸钾)。滤液中加入0.15g活性炭和0.15g硅藻土，再回流15分钟，热过滤，滤液35。C以下减压蒸干，再用20ml95。/。乙醇-5。C打浆1小时，抽滤，4(TC烘干，得10.7g固体，收率约88%，比色法测得氯离子含量为40ppm。实施例3 制备高纯度加巴喷丁10g加巴喷丁粗品溶解在25ml (18g)甲醇中，加热至65-67'C，在此温度下，缓慢加入6ml水，混合均匀后，再加入50ml G9g)预热过的异丙醇，然后缓慢降温至0°C，保持4小时。过滤，滤饼用10ml冰异丙醇淋洗，50'C真空烘干，得8.5g固体。经测得终产品纯度》99.5%，含量为100.5%，氯离子含量《20ppm。权利要求1. ，包括步骤(1)0～100℃下，加巴喷丁或其盐酸盐溶于草酸水溶液中，充分搅拌，用无机碱调节pH至2～4.5，反应10min-4h，其中，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是1:0.5～1；抽滤，滤饼用乙醇:水体积比为0:1～1:0的溶液打浆，过滤，干燥，得精制的加巴喷丁草酸盐；(2)5～65℃下，将精制的加巴喷丁草酸盐在水溶性醇中，用无机碱调节溶液pH至7～8，在该温度下，反应10min～4h，滤去不溶物，滤液减压蒸干后得加巴喷丁粗品；(3)加巴喷丁粗品用醇类溶剂打浆或者重结晶，过滤，干燥，得高纯度的加巴喷丁。2. 根据权利要求1所述的高纯度加巴喷丁的制备方法，其特征在于所述歩骤(1)或(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度加巴喷丁的制备方法，包括步骤： （１）０～１００℃下，加巴喷丁或其盐酸盐溶于草酸水溶液中，充分搅拌，用无机碱调节ｐＨ至２～４．５，反应１０ｍｉｎ－４ｈ，其中，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是１∶０．５～１；抽滤，滤饼用乙醇 ：水体积比为０∶１～１∶０的溶液打浆，过滤，干燥，得精制的加巴喷丁草酸盐； （２）５～６５℃下，将精制的加巴喷丁草酸盐在水溶性醇中，用无机碱调节溶液ｐＨ至７～８，在该温度下，反应１０ｍｉｎ～４ｈ，滤去不溶物，滤液减压蒸干后得加巴喷丁粗 品； （３）加巴喷丁粗品用醇类溶剂打浆或者重结晶，过滤，干燥，得高纯度的加巴喷丁。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋元森，楼科侠，张达，张少伟，
申请(专利权)人：江西同和药业有限责任公司，宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]
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