促进加巴喷丁和普加巴林的吸收的组合物和剂型制造技术

本发明专利技术描述含加巴喷丁或普加巴林和转运部分（例如烷基硫酸盐）的络合物。该络合物在胃肠道，特别在下胃肠道具有增强的吸收。该络合物，及用该络合物制备的组合物和剂型提供１０至２４小时对药物体的吸收，从而使加巴喷丁或普加巴林剂型能够每天１次给予。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及用于释放加巴喷丁或普加巴林的组合物和剂型。更详细地讲，本专利技术涉及加巴喷丁或普加巴林和转运部分的络合物，其中该络合物促进药物在胃肠道且更特别是在下胃肠道中的吸收。
技术介绍
关于神经性疼痛发病机理的科学理解在过去十年已得到发展，神经性疼痛动物模型的基础研究和人临床试验已揭示由于损伤或疾病使神经系统发生病理生理和生物化学改变(Backonja，M.M.，Clin.J.Pain，16(2)S67-72(2000))。神经性疼痛是慢性病，通常出现在癌症患者、中风受害者、老年人、糖尿病患者(如疼痛的糖尿病性神经病)、带状疱疹(带状疱疹)患者(如带状疱疹后神经痛)以及神经变性疾病患者(例如肌萎缩性侧索硬化(ALS))。神经性疼痛的临床特征包括烧灼感、自发性疼痛、闪痛和诱发痛(evoked pains)。不同的病理生理机制引起特异性感觉症状，例如动态机械异常性疼痛和冷痛觉过敏。神经性疼痛的治疗方法包括用常规镇痛剂例如非甾体抗炎药、镇痛药、阿片全碱或三环抗抑郁药(Max，M.B.，Ann.Neurol.，35(Suppl)S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，神经病学，591015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80533(1999))。因为这些药物及其它疗法不能充分缓解疼痛或具有不能忍受的副作用所以不被许多患者接受。已证明抗惊厥剂加巴喷丁治疗神经性疼痛(且特别是治疗疼痛的糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛)具有明显镇痛作用(Wheeler，G.，Curr.Opin.Invest，Drugs，3(3)470(2002))。加巴喷丁还是控制一些类型癫痫发作尤其是癫痫引起的癫痫发作的有效药物(Johannessen，S.I.等，Ther.Drug Monitoring(药物监测)，25347(2003))。类似地，普加巴林已显示有效治疗带状疱疹后神经痛和疼痛的糖尿病性神经病(Dworkin，R.H.等，神经病学，601274(2003))。加巴喷丁通过L-氨基酸转运系统从近端小肠吸收入血流(Johannessen，supra在350页)。药物的生物利用度是剂量依赖的，明显是因为L-氨基酸转运系统饱和，限制了药物的吸收量(Stewart，B.H.等，Pharm.Res.，10276(1993))。例如，血清加巴喷丁浓度随剂量线性增加至最高达约1800mg/d，然后在更高但低于预期的剂量下继续增加，可能是因为从上胃肠道吸收的机制变得饱和(Stewart，同上(supra.))。负责吸收加巴喷丁的L-氨基转运系统主要存在于小肠的上皮细胞(Kanai，Y.J.等，J.Toxicol.Sci.，28(1)1(2003))，从而限制药物的吸收。普加巴林也显示通过L-氨基转运系统和其它氨基酸转运系统吸收((Dworkin，supra，1282页)。上胃肠道和下胃肠道细胞特征的差异也造成下胃肠道分子吸收的不足。附图说明图1说明转运化合物通过胃肠道上皮的2种常规途径。由10a、10b、10c表示的个体上皮细胞沿小肠和大肠形成细胞屏障。个体细胞被水通道或紧密连接(例如12a、12b)分隔。通过上皮的转运既可经跨细胞通道也可经旁细胞通道或两者皆可。转运的跨细胞通道(如图1的箭头14)是指化合物通过被动扩散或载体介导的转运移动跨过上皮细胞壁和细胞体。转运的旁细胞通道是指分子移动通过各细胞间的紧密连接，如箭头16所示。旁细胞通道特异性较低但总容量大得多，部分是因为其存在于整个胃肠道。但是，紧密连接沿胃肠道分布不同，从近端至远端紧密连接的有效“紧密度”呈增加趋势。因此，上胃肠道的十二指肠比上胃肠道的回肠更“易漏”，回肠比下胃肠道的结肠更“易漏”(Knauf，H.等，Klin.Wochenschr.，60(19)1191-1200(1982))。因为药物在上胃肠道的通常停留时间是从约4至6小时，所以结肠吸收差的药物在口服摄入后仅4至6小时时间段通过机体吸收。通常医学上希望的是出现在患者血流中的所给药物全天保持相对恒定浓度。用表现最少结肠吸收的常规药物制剂时为达到这一点，患者将需要每天服药3至4次。这种不便于患者的实践经验上面其并非最佳治疗方案。因此，需要获得这样的全天长期吸收并且每天1次给药的药物。为提供恒定剂量的治疗，常规药物发展已提出多种控制释放药物系统。这样的系统通过在给药后一段延长时间内释放它们的药物有效负荷发挥作用。但是，在药物结肠吸收最小的情况下这些控制释放系统的常规形式无效。由于药物只在上胃肠道吸收并且由于药物在上胃肠道的停留时间只有4至6小时，所以提出的控制释放剂型在上胃肠道内剂型停留时间后仍可释放其有效负荷的事实不意味经过上胃肠道停留4至6小时后机体将继续吸收控制释放药物。相反，剂型已进入下胃肠道后控制释放剂型释放的药物通常不吸收，而是与下胃肠道的其它物质从机体排出。如果加巴喷丁以药物有效浓度全天出现在患者血流中，那么该药控制癫痫发作或神经性疼痛的用途将极大改善。为在使用常规加巴喷丁制剂时达到这一点，患者将需要摄入加巴喷丁剂量每天3至4次。这种不便于患者的实践经验表明其并非最佳治疗方案。此外，真正每天1次的加巴喷丁疗法将提供超过便利的优点。患者血流中加巴喷丁相对恒定的剂量提供许多其它优点。因此，需要获得全天长期吸收的每天1次给药的加巴喷丁。专利技术概述因此，一方面本专利技术包括含加巴喷丁或普加巴林和转运部分的物质、加巴喷丁或普加巴林和转运部分形成的络合物。在一个实施方案中，转运部分是具有6-12个碳原子的烷基硫酸盐。优选的烷基硫酸盐是月桂基硫酸盐。另一方面，本专利技术包括由加巴喷丁或普加巴林和转运部分组成的络合物以及药学上可接受的载体的组合物，其中该组合物在下胃肠道的吸收为加巴喷丁或普加巴林的至少5倍。另一方面，本专利技术包括含有上文描述的组合物或上文描述的物质的剂型的一个实施方案。在一个实施方案中，剂型是渗透剂型。在一个实施方案中，示例性剂型具有(i)推进层；(ii)含加巴喷丁-转运部分络合物或普加巴林-转运部分络合物的药物层；(iii)围绕推进层和药物层的半渗透壁；和(iv)出口。另一种示例性剂型具有(i)围绕渗透制剂加巴喷丁-转运部分络合物或普加巴林-转运部分络合物、渗透剂和渗透聚合物的半渗透壁；和(ii)出口。在一个实施方案中，剂型提供200-3600mg之间的总日剂量。另一方面，本专利技术提供含有加巴喷丁或普加巴林的改进剂型。该改进包括含加巴喷丁或普加巴林与转运部分以紧密离子对键缔合的络合物的剂型。另一方面，本专利技术包括将加巴喷丁或普加巴林(包含上文描述的物质)给药于需要它们的患者的方法。在一个实施方案中，该物质是口服给药的。另一方面，本专利技术包括制备加巴喷丁或普加巴林和转运部分的络合物的方法，包括提供加巴喷丁或普加巴林；提供转运部分；使加巴喷丁或普加巴林与转运部分在介电常数低于水的溶剂中结合；从而所述结合形成加巴喷丁或普加巴林和转运部分的络合物。在一个实施方案中，结合包括(i)使加巴喷丁或普加巴林与转运部分在水性溶剂中结合，(ii)将介电常数低于水的溶剂加入该水性溶剂中，和(iii)从该溶剂中回收络合物。在另一个实施方案中，结合包括在介电常数低于水的介电常数至少二分之一的溶剂中接触。示例性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含加巴喷丁或普加巴林和转运部分的物质，所述加巴喷丁或普加巴林和所述转运部分形成络合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄锡礼，晏东，GV圭塔，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]