注射用加巴喷丁组合物的生产方法技术

讨论了含加巴喷丁的注射用组合物及制备含加巴喷丁的无菌注射用组合物的方法。该方法包括加热组合物。加热增加了加巴喷丁内酰胺的产生，以前已证明其有毒。意外地，发现鞘内给予时，加热的含加巴喷丁的注射用组合物无毒性。因此，用于灭菌目的或确保无菌度的加热为生产含加巴喷丁的注射用组合物提供了可行的选择。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及含加巴喷丁的注射用组合物和试剂盒，并涉及其生产方法。
技术介绍
加巴喷丁是一种模拟GABA(γ-氨基丁酸)作用的药剂，但加巴喷丁似乎不结合GABA受体(例如GABAA和GABAB受体)，也不影响GABA摄取。发现加巴喷丁可与电压门控钙通道的α-2-δ(α2δ)亚单元相互作用。加巴喷丁的许多药理作用是由于其与电压门控钙通道的相互作用。认为加巴喷丁可降低钙离子流入神经元，神经元兴奋性降低。抑制突触前钙内流可防止神经递质的释放。因此，类似于GABA，加巴喷丁可缓解神经环路的活动过度。目前可获得加巴喷丁的固体制剂如NEURONTIN，用于口服。口服加巴喷丁最初用于治疗癫痫，虽然标识外也用于治疗神经性疼痛且近来得到FDA批准用于治疗一类神经性疼痛，疱疹后神经痛。口服给予时一些加巴喷丁可进入CNS，因为加巴喷丁可转运通过肠和血-脑屏障。认为加巴喷丁通过活性和可饱和的L-氨基酸转运体转运通过血-脑屏障。因此，到达CNS作用部位的加巴喷丁的量有限。因为该转运体是可饱和的，即使升高血中加巴喷丁的浓度，其通过血-脑屏障的量不变。在临床前动物实验中，临时制备了加巴喷丁溶液用于直接给予CNS。在一些研究中，单次推注或多次推注鞘内给予加巴喷丁溶液。然而，向CNS给予加巴喷丁溶液产生许多问题，包括严重感染的威胁。虽然这些问题在临床前动物实验中不是很重要，但在给予人体时是最重要的。因此，不能轻率地对待含加巴喷丁溶液的无菌性，该溶液将被给予到CNS。一般，通过加热或过滤灭菌溶液。在含加巴喷丁溶液的情况下，通常不希望进行涉及热的灭菌过程。这是因为热将导致加巴喷丁的稳定性降低并增加具有通式(I)化学结构的加巴喷丁内酰胺的产生 根据美国专利号6,054,482，“内酰胺显示某种毒性，因此必须尽可能避免，例如，加巴喷丁的毒性(LD50，小鼠)大于8000mg/kg，而对应的内酰胺(VI)的毒性为300mg/kg。”第4栏，第50-53行。由于涉及热的灭菌过程可增加加巴喷丁内酰胺的水平，所以不建议在给予患者的CNS之前加热溶液。专利技术概述本专利技术的一个实施方式提供制备含加巴喷丁的药物注射用组合物的方法。该方法包括加热该注射用组合物。意外地，专利技术者们发现引入CNS时加热含加巴喷丁的注射用组合物不会导致过度毒性。将加热含加巴喷丁的注射用组合物作为灭菌过程的一部分具有几个优点。例如，用热作为最终灭菌的方法使得可以有效的方式灭菌大量含加巴喷丁的组合物。另外，过滤灭菌后热处理可进一步确保含加巴喷丁组合物无菌至所需的F0，给予患者的CNS或其它区域。通过阅读本说明书，本专利技术的这些和其它优点将显而易见。专利技术详述以下叙述阐明了本专利技术的各种实施方式。应理解不背离本专利技术的范围或精神，考虑并可实施本专利技术的其它实施方式。因此，以下说明不是限制性的。除非另有说明，本申请中使用的所有科学和技术术语具有本领域常用的含义。本文提供的定义有利于对某些本文频繁使用的术语的理解，而不是为了限制本专利技术的范围。在本专利技术的内容中，术语“治疗”、“疗法”等，当这些术语是指疾病时，应包括缓解、减缓进程、预防、减轻或治愈靶疾病的方法。如本文所用，加热的注射用组合物指已在一些点加热的组合物。应理解在注射入对象之前，加热的注射用组合物可为基本室温，或任何其它所需温度。如本文所用，术语“注射用药物组合物”指可输注或注射入对象的组合物，该组合物含有药物活性试剂并灭菌至F0或等价形式，适合通过注射或输注给予人体患者。本专利技术的实施方式提供含加巴喷丁的注射用组合物。根据本专利技术实施方式制备的含加巴喷丁的注射用组合物可用于需要加巴喷丁的研究和使用的任何目的。例如，可在研究中使用含加巴喷丁的注射用组合物以确定或阐明(a)加巴喷丁对分子、细胞、组织、器官、生物体或其组合的作用；(b)加巴喷丁的作用机制，(c)加巴喷丁、含加巴喷丁的溶液或其组合的性质，以及(d)等。也可使用含加巴喷丁的注射用组合物作为治疗响应加巴喷丁的疾病或病症如癫痫、疼痛、耳鸣、药物成瘾、双相型障碍、骨关节炎、偏头痛及包括社交恐怖症的焦虑症的疗法。注射用组合物本专利技术的一个实施方式提供含加巴喷丁的注射用组合物。如本文所用，加巴喷丁指1-(氨基甲基)环己烷乙酸及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和其多晶型物。1-(氨基甲基)环己烷乙酸是具有分子式C9H17NO2、分子量171.24的γ-氨基丁酸(GABA)类似物。1-(氨基甲基)环己烷乙酸易溶于水及碱性和酸性水溶液。1-(氨基甲基)环己烷乙酸具有以下结构 可从多种商业来源获得加巴喷丁，例如Shanghai Zhongxi InternationalTrading Co.，Shanghai，China；Hikal Limited，Bangalore，Karnaraka，India；Erregiene S.p.A.，San Paolo d’Argon(BG)，Italy；MediChem，SA，Sant Joan Despi(Barcelona)，Spain；Ranbaxy Laboratories，New Delhi，India；Procos S.p.A.，Cameri，Italy；Zambon Group，Milan，Italy；Hangzhuo Chiral Medicine Chemicals Co.，Hangzhuo，China；InterChemCorporation USA，Paramus，NJ；SST Corporation，Clifton，NJ；TevaPharmaceuticals USA，North Whales，PA；Plantex USA，Hakensack，NJ；和Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，或合适的分销商。或者，可根据本领域已知方法合成和/或制备加巴喷丁。注射用组合物包括溶液、混悬液、分散体等。可根据本领域公知技术，使用合适的分散剂、润湿剂和助悬剂，例如无菌油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸和油酸，配制注射用溶液、混悬液或分散体(例如，参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第43章，第14版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，。含加巴喷丁的注射用组合物可制备在水、盐水、等张盐水、磷酸缓冲盐水、柠檬酸缓冲盐水等中，并任选地与无毒表面活性剂混合。分散体也可制备在甘油、液体聚乙烯、乙二醇、DNA、植物油、三醋汀等及其混合物中。在普通储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。适合注射或输注的药物剂型包括含活性成分的无菌水溶液、混悬液或分散体、或无菌粉末，该无菌粉末适用于无菌注射用或输注用溶液或分散体的即时制剂。优选地，最终剂型是无菌液体，并在生产和储存条件下稳定。溶液、混悬液或分散体的液体载体或运载体可以是稀释剂或溶剂或液体分散体介质，例如水、乙醇、多元醇如甘油、丙二醇、或液体聚乙二醇等、植物油、无毒甘油酯、以及它们合适的混合物。例如，通过形成脂质体、对于分散体则通过维持所需粒径、或通过使用无毒表面活性剂，可维持溶液、混悬液或分散体的适当流动性。通过各种抗细菌和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备含加巴喷丁的注射用药物组合物的方法，所述方法包括：制备含加巴喷丁和药学上可接受的运载体的注射用组合物；和加热所述注射用组合物以产生注射用药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-23 60/513,682;US 2003-10-23 60/513,681;1.一种制备含加巴喷丁的注射用药物组合物的方法，所述方法包括制备含加巴喷丁和药学上可接受的运载体的注射用组合物；和加热所述注射用组合物以产生注射用药物组合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热使组合物灭菌。3.如权利要求1所述的方法，还包括过滤所述注射用组合物。4.如权利要求3所述的方法，还包括将经过滤的组合物无菌放置于容器中以产生装有经过滤的组合物的容器。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述加热包括加热所述装有组合物的容器。6.如权利要求1所述的方法，还包括调节所述注射用组合物的pH。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热包括高压灭菌。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热包括在大于或等于约105℃下将所述注射用组合物加热大于或等于约2分钟。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述加热包括在约105-140℃下将所述注射用组合物加热约2-60分钟。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述加热包括在大于或等于约121℃下将所述注射用组合物加热约24分钟。11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述加热包括在大于或等于约130℃下将所述注射用组合物加热约4分钟。12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述加热包括在大于或等于约118℃下将所述注射用组合物加热约6-8分钟。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为1或更大。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为2或更大。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为3或更大。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为4或更大。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为8或更大。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为12或更大。19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为18或更大。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，将所述注射用组合物加热至F0约为24或更大。21.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：DD埃尔斯本瑞，DA克莱翰，LM佩奇，DS莱恩，KR希尔德布兰德，JH拉特南雅克，
申请(专利权)人：麦德托尼克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]