头孢克肟三水合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢克肟三水合物的制备方法，其步骤是：Ａ、在水体系中，将头孢克肟侧链活性酯与７－ＡＶＣＡ按１．０５：１的配比；水和头孢克肟活性酯的质量配比为：５—２０：１，加入搪瓷反应釜中；Ｂ、加入催化剂和缚酸剂在２５－４５℃保温反应０．５—６．０小时得到头孢克肟甲酯；Ｃ、头孢克肟甲酯在２０－２５℃，经水解，调ｐＨ至２－５，结晶得到含有头孢克肟三水合物的混合物；Ｄ、将上步结晶产物经离心、分离后，在５０－６５℃下烘干２－４小时，烘干后包装入库，离心后的母液回收套用。方法易行，操作简便，成本低廉，该工艺产率高，产品质量好，生产过程安全环保。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及运用相转移进行缩合反应的
，更具体涉及一种头孢克肟三水 合物的制备方法。相转移技术在有机合成领域应用广泛，多应用于医药中间体和药物的合 成，如C-烷基化、0-烷基化生产醚类产品、dl-扁桃酸的合成等。应用该技术可提高产品收 率，简化工艺操作，增强安全生产等优点。
技术介绍
头孢克肟作为广谱第三代口服头孢类抗菌素，首先由日本藤泽公司研制成功，其 合成工艺于1981年和1983年分别在欧洲和美国申请专利，专利号是E. P. 30630，U. S. Pat. 4409214。由日本藤泽药品工业株世会社1987年9月首先在日本上市，商品为cef span。 此后由该品的许可证持有者在日本以外的许多国家申请上市，包括美国氰胺公司、德国Ε. Merck公司、法国R hone—Poulene公司和瑞典的Astra公司等。除前面提及的美、法、德 和瑞典外，还有加拿大、爱尔兰、澳大利亚、新西兰、西班牙、奥地利、瑞士以及南非、阿根廷、 韩国等五大洲20多个国家在世界抗生素市场上，头孢克肟的供求量在日益增长。1991年日本藤泽公司头孢克肟的销售额为1. 86亿美元，占世界抗生素市场的1. 2%。头孢克肟作为第三代头孢菌素其销售量一直排在世界畅销药物的前500位，随着该产 品专利的降低，其生产量还将出现大的增长，而且随着销售价格越来越接近于消费者的期 望，以及良好的治疗效果，其市场前景将越来越广阔。头孢克肟被列入我国“九五”及2010年医药科技发展规划中，是需要重点开发的 口服第三代头孢菌素，头孢克肟是日本的专利药，其作为药品已于1993年7月9日在中 国市场上提出行政保护，中国药品行政保护办公室已批准该品的行政保护，授权号为B— JP94011801，保护于2001年7月期满。头孢克肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、 淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活 性。但本品对D组链球菌、肠球菌属、李斯忒菌、多数葡萄球菌、肠杆菌属、绿脓杆菌及其他 假单胞菌属无作用。头孢菌素类药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而 国内的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。因 此，此类产品的生产和应用存在很大的发展空间。另外我国头孢菌研究开发起步晚，再加上 种种原因，前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际水平，头孢氨苄和头孢唑啉收得 率分别提高到近年的38%和56% ；头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。上述几个品种的 收得率接近国际水平，但有的品种则较低，个别品种与国际水平相比差距较大，有待继续提 尚ο
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供了一种，方法易行，操作简便，成本低廉，该工艺产率高，产品质量好，生产过程安全环保。为了实现上述的目的，本专利技术采用以下技术措施其技术构思是该方法在以水为溶剂的体系中，在-20°C --50°C时将头孢克肟侧链活 性酯(1. 05mol)与 7-AVCAC1. Omol)混合，加入催化剂(0—0. Imol)和缚酸剂(1. 0—3. Omol) 保温反应0. 5—6. O小时得到头孢克肟甲酯，然后水解，调酸，结晶得到头孢克肟三水合物。 该工艺产率高，产品质量好，生产过程安全环保，解决了传统工艺原料浪费大，生产成本高、 危险性大的难题。一种，其步骤是1、在以水为溶剂的体系中，-20°c到-50°C下，将头孢克肟侧链活性酯(1.05mol)与 7-AVCA (1. Omol)按1. 05 1的配比；水和头孢克肟活性酯的质量配比为5 — 20:1，加入搪瓷反应釜中。2、加入催化剂(0. 03—0. IOmol)和缚酸剂(1. 0—3. Omol)在25-45 °C保温反应0.5-6. O小时得到头孢克肟甲酯。3、头孢克肟甲酯(1. 05mol)在20_25°C，经水解，调pH至2_5，结晶得到含有头孢 克肟三水合物的混合物。4、将F步结晶产物经离心、分离后，在50_65°C下烘干2_4小时，烘干后包装入库。 离心后的母液回收套用。所述的步骤1中反应体系中水和头孢克肟侧链活性酯的质量配比为5 — 20:1。所述的步骤2中催化剂为聚醚类，如聚乙二醇200 (其中200指的是分子量)、聚 乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000等其中的一种或任 意两种组合；冠醚类，如18冠6、15冠5、β -环糊精或季铵盐为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、 四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(ΤΒΑΒ)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲 基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等其中的一种或二种任意组合。所述的步骤2中缚酸剂为有机胺类如，三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三正丁胺、 三辛胺等；无机碱类如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化锂、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等其中的一种。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果方法易行，操作简便，成本低廉，产 品质量好，生产过程安全环保，解决了传统工艺原料浪费大，生产成本高、危险性大的难题。附图说明图1为一种方框示意图。具体实施例方式实施例1 下面结合附图对本专利技术作详细描述 一种，其步骤是Α、在水体系中，将头孢克肟侧链活性酯1. 05mol和水质量配比为15 1的比例混合，再 在-20°C或30或35或40或46或50°C下，将头孢克肟侧链活性酯与水的混合物加入装有1.0mol7-AVCA的搪瓷反应釜中。4B、加入催化剂聚乙二醇400 (0. Imol)和缚酸剂三异丙胺1. 5mol，在25或30或 34或38或42或45°C保温反应0. 5或1或2或3或4或5或6小时得到头孢克肟甲酯。C、1. 05mol的头孢克肟甲酯加2. 7mol的氢氧化钠在20或22或M或25°C水解2 或3或4或5小时，用盐酸调PH值至2或2. 5或2. 8或3. 5或4. 1或4. 5或5，置20或21 或23或25°C结晶2或3或4小时。得含有头孢克肟三水合物的混合物。D、将上步结晶产物经离心、分离后，在50或55或60或65°C下烘干2或3或4小 时，最终产品包装入库。离心后的母液回收套用。通过上述技术制备，简化了传统的复杂工艺过程，该工艺方法简单易行，精简了人 力，大大降低了生产成本；生产过程简化后产品质量也有很大提高，减少了因生产操作带进 的杂质，产品纯度提高了 2个点；且生产过程安全环保，解决了传统工艺原料浪费大，生产 成本高、危险性大的难题。权利要求1.一种，其步骤是A、在以水为溶剂的体系中，-20°C到-50°C下，将头孢克肟侧链活性酯与7-AVCA按 1.05 1的配比；水和头孢克肟活性酯的质量配比为5 — 20:1，加入搪瓷反应釜中；加入催化剂和缚酸剂在25-45°C保温反应0. 5-6. 0小时得到头孢克肟甲酯；头孢克肟甲酯在20-25°C，经水解，调pH至2-5，结晶得到含有头孢克肟三水合物的混 合物；将C步结晶产物经离心、分离后，在50-65°C下烘干2-4小时，烘干后包装入库，离心后 的母液回收套用。2.根据权利要求1所述的一种，其特征在于所述的步 骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢克肟三水合物的制备方法，其步骤是：Ａ、在以水为溶剂的体系中，－２０℃到－　５０℃下，将头孢克肟侧链活性酯与７－ＡＶＣＡ按１．０５∶１的配比；水和头孢克肟活性酯的质量配比为：５－２０∶１，加入搪瓷反应釜中；加入催化剂和缚酸剂在２５－４５℃保温反应０．５－６．０小时得到头孢克肟甲酯；头孢克肟甲酯在２０－２５℃，经水解，调ｐＨ至２－５，结晶得到含有头孢克肟三水合物的混合物；将Ｃ步结晶产物经离心、分离后，在５０－６５℃下烘干２－４小时，烘干后包装入库，离心后的母液回收套用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈涛，郭海涛，李祯，邓德忠，邓德政，黄长富，王鹏，
申请(专利权)人：湖北楚阳科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：42[]