美罗培南三水合物结晶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种美罗培南三水合物结晶的精制方法，包括：将美罗培南粗品溶解在温度为３０℃－７０℃的水中，得溶液Ｉ；将溶液Ｉ经活性炭处理后，在５℃－３０℃下过滤，得滤液ＩＩ；将滤液ＩＩ在０℃－１０℃下析晶，过滤，得滤液ＩＩＩ和美罗培南三水合物结晶。进一步在所述滤液ＩＩＩ中加入有机溶剂，回收美罗培南。该方法简单易行，所得美罗培南三水合物结晶有超高的纯度和超低的溶剂残留，满足了制备美罗培南的方法要求，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及美罗培南三水合物结晶的精制方法。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的应用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β-甲基碳青霉烯类抗生素。美罗培南三 水合物(下式)是美罗培南的稳定存在方式，其精制方法已有报道。 US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨 水、甲酸调节PH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，并且四氢呋喃属于二类 溶剂，应避免在工艺的最后一步使用。US200719778UCN200610083362. 7公开了采用丙酮加入到美罗培南粗品水溶液中进行逼晶的方法，其收率可达80%以上。美国药典中美罗培南三水合物标准中对溶剂残留 有及其严格的要求，其中丙酮残留不得高于0. 05%，一般很难达到。已发表的文献和专利中未见到降低美罗培南三水合物溶剂残留的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的难题，提供一种简单的、易于生产且有效的制备 美罗培南三水合物结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的溶剂残留。为了实现该目的，本专利技术提供了以下技术方案一种制备纯净的美罗培南三水合 物结晶的方法，包括步骤1)将美罗培南粗品溶解在温度为30°C -70°C的水中，得溶液I ；2)将活性炭加入溶液I，在5°C -30°C下过滤，得滤液II ；3)将滤液II在0°C -10°C下析晶，过滤，得滤液III和美罗培南三水合物结晶。其中，步骤1)中，美罗培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水的温度 优选为50-70°C。美罗培南粗品与水的重量/体积比(g/ml)为20-70。步骤2)中，溶液I经活性炭处理后，优选在10°C _15°C下过滤。步骤3)中，滤液II可以是在0°C-10°C下搅拌析晶。可选择地，在析晶过程中添 加或不添加晶种。本专利技术的上述方法，进一步包括步骤4)将有机溶剂加入所述滤液III中，回收美罗培南。所述有机溶剂包括但不限于低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮类，如丙酮和 甲基乙基酮；或其混合物。回收过程中溶液体系的温度为0°c -10°c。应理解的是，本专利技术每克美罗培南粗品使用约20ml_70ml水足以实现有效的提 纯，而无须任何用于分离产物的浓缩和除水过程；将美罗培南粗品在温水中溶解，经活性炭 处理后随即冷却到低温，可以防止出现产品的任何降解；活性炭可用于吸附杂质，部分不溶 杂质可以和活性炭一起过滤掉。本专利技术的方法不使用成本高的冻干技术以及昂贵又费时的疏水性树脂柱色谱提 纯工艺，所得美罗培南三水合物结晶有超高的纯度和超低的溶剂残留，达到美国药典的标 准，满足了制备美罗培南的方法要求。整个过程简单易行，原料损耗很少，适合工业规模上 操作。具体实施例方式以下结合实施例，对本专利技术作进一步描述，实施例中所用的各种试剂如无特别说 明均为市售购买，美罗培南粗品按照CN1948312所述方法制备。实施例1在氮气氛围下，将蒸馏水200ml加热至65°C -70°C。将所述美罗培南粗品 10. Og(检验=92% )加入蒸馏水中，在65°C -70°C下搅拌2min，加入活性炭l.Og，然后迅 速冷却至10°C -15°c，过滤除去活性炭，滤液降温至约10°C，加入少量晶种，较快速度搅拌 4h，保持温度在2-5°C，过滤，得美罗培南三水合物6. 3g。所得晶体用药典方法测有关物质， 单杂小于0. 1%，总杂小于0. 3%，各种有机溶剂残留低于0. 5%。。母液中加入400ml丙酮， 保持2-5°C搅拌Ih后开始滴加400ml丙酮，30min滴完，保持该温度搅拌2h后过滤，得回收 美罗培南2.3g。实施例2在氮气氛围下，将蒸馏水200ml加热至65°C -70°C。将所述美罗培南粗品 10. Og(检验=92% )加入蒸馏水中，在65°C -70°C下搅拌2min，加入活性炭l.Og，然后迅 速冷却至10°C -15°c，过滤除去活性炭，滤液降温至10°c，不加晶种，较快速度搅拌4h，保持 温度在2-5°C，过滤，得美罗培南三水合物结晶5. 4g。所得晶体用药典方法测有关物质，单 杂小于0. 1%，总杂小于0. 3%，各种有机溶剂残留低于0. 5%0。母液中加入400ml丙酮，保 持2-5°C搅拌Ih后开始滴加400ml丙酮，30min滴完，保持该温度搅拌2h后过滤，得回收美 罗培南3. lg。实施例3在氮气氛围下，将蒸馏水300ml加热至50°C -55 °C。将所述美罗培南粗品 10. Og (检验=92% )加入蒸馏水中，在50°C _55°C下搅拌2min，加入活性炭1. 0g，然后迅速 冷却至10°C -15°c，过滤除去活性炭，滤液降温至10°c，加入少量晶种，较快速度搅拌4h，保持温度在2_5°C，过滤，得美罗培南三水合物结晶5. 6g。所得晶体用药典方法测有关物质， 单杂小于0. 1%，总杂小于0. 3%，各种有机溶剂残留低于0. 5%。。母液中加入600ml丙酮， 保持2-5°C搅拌Ih后开始滴加600ml丙酮，30min滴完，保持该温度搅拌2h后过滤，得回收 美罗培南2. 4g。实施例4在氮气氛围下，将蒸馏水(300ml)加热至50°C -55 °C。将所述美罗培南粗品 10. Og (检验=85% )加入蒸馏水中，在50°C _55°C下搅拌2min，加入活性炭l.Og，然后迅 速冷却至10°C -15°c，过滤除去活性炭，滤液降温至10°c，加入少量晶种，较快速度搅拌4h， 保持温度在2-5°C，过滤，得美罗培南三水合物4. 7g。所得晶体用药典方法测有关物质，单 杂小于0. 1%，总杂小于0. 3%，各种有机溶剂残留低于0. 5%0。母液中加入400ml丙酮，保 持2-5°C搅拌Ih后开始滴加400ml丙酮，30min滴完，保持该温度搅拌2h后过滤，得回收美 罗培南2. 5g。以上对本专利技术较佳实施例的描述并不限制本专利技术，本领域技术人员可以根据本发 明作出各种改变和变形，只要不脱离本专利技术的精神，均应属于本专利技术所附权利要求的范围。权利要求一种，包括步骤1)将美罗培南粗品溶解在温度为30℃ 70℃的水中，得溶液I；2)将溶液I经活性炭处理后，在5℃ 30℃下过滤，得滤液II；3)将滤液II在0℃ 10℃下析晶，过滤，得滤液III和美罗培南三水合物结晶。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的水的温度为50-70°C。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的美罗培南粗品与水的重量/体积比为 20-70g/mlo4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的溶液I是在10°C_15°C下过滤。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)的滤液II是在搅拌下析晶。6.如权利要求1所述的方法，其中步骤3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美罗培南三水合物结晶的制备方法，包括步骤：　　１）将美罗培南粗品溶解在温度为３０℃－７０℃的水中，得溶液Ⅰ；　　２）将溶液Ⅰ经活性炭处理后，在５℃－３０℃下过滤，得滤液Ⅱ；　　３）将滤液Ⅱ在０℃－１０℃下析晶，过滤，得滤液Ⅲ和美罗培南三水合物结晶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任鹏，朱喜宗，汪小华，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]