本发明专利技术涉及一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法。本申请还涉及含有这种固体形式的药物组合物并且涉及使用这种固体形式的应用。本发明专利技术目的在于提供一种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系I4（1），晶胞参数分别为，晶轴长度a=18.16(3)?，b=18.16(3)?，c=24.63(4)?，晶轴夹角α=β=γ=90°，其中每个数值均为±1.5?。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域。特別是涉及制药领域中的有机化合物合成领域，更为具体的说是涉及ー种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法和应用。取代的2バ2-吡啶甲基)亚磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5_ ニ氟甲氧基_2_亚硫酰基-IH-苯并咪唑钠，结构式如下泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单ー对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535 中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑(esom印razole) —样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合ロ溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。泮托拉唑单ー对映体的制备方法在W092/08716、CN1070489、CN1717402等专利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。中国专利CN1369491公开了 S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的制备的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。中国专利CN1822835公开了 S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基ニ镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物。国际专利申请W02005/070426、W02005/0749四、US2006/0216346 等公开了 S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。中国专利CN1312150公开了 S-泮托拉唑镁ニ水合物(含水量4. 0% 6. 7%)和S-泮托拉唑钠倍半水合物的合成，其制备的水合S-泮托拉唑钠结晶含水量在2% 12%之间。上述S-泮托拉唑钠结晶形式存在容易吸湿或失水，影响化合物的稳定性。在生产过程中对干燥设备要求高，即增加了生产成本。
技术介绍
技术实现思路
本专利技术目的在于提供ー种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。为实现该目的，本专利技术提供ー种具有一定X-射线粉末衍射图谱的S-泮托拉唑钠水合物，该图谱中相对强度最大的衍射线对应于下列d间距4. 99或3.91 士0. 04A。通过对 S-泮托拉唑成盐和精制方法的研究，出乎意料的发现S-泮托拉唑钠除了以一水合物和倍半水合物(1. 5H20)的结晶形态存在外，还存在三水合物形态，其所含水分为12. 1% 15%。 三水合物与结晶形态的S-泮托拉唑钠相比较显示出有利的性质，稳定性研究发现S-泮托拉唑钠三水合物形态较结晶形态明显改善，S-泮托拉唑钠三水合物形态在放置过程中异构体也基本不变化，不会发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠三水合物形态析晶分离的颗粒均勻，不易结块和吸湿。下述说明中S-泮托拉唑钠一水合物和倍半水合物统称为S-泮托拉唑钠结晶形态，S-泮托拉唑钠三水合物形态(其所含水分为12. 1% 15%)统称为S-泮托拉唑钠三水合物固体形式。本专利技术公开了ー种S-泮托拉唑钠三水合物，所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系14(1)，晶胞參数分别为，晶轴长度a=18. 16(3)A，b=18. 16(3) A，63(4) A，晶轴夹角α=β = γ=90°，其中每个数值均为±1.5 L所述S-泮托拉唑钠三水合物的特征X-射线粉末衍射峰具有5. 9士0. 2，9. 84士0. 2，11. 26 士0. 2，11. 74士 0. 2，14. 86 士0. 2，15. 16 士0. 2，16. 82 士0. 2，17. 74士0. 2，18. 00 + 0. 2，19. 26 士0. 2，20. 20 士0. 2，20. 44士0. 2，20. 96 士0. 2，22. 78 士 0. 2，24. 44士0. 2，25. 06 士0. 2，25. 58士0. 2，26. 00士0. 2，26. 32士0. 2，27. 46士0. 2，29. 24士0. 2，29. 76士0. 2，30. 26士0. 2，30. 76士0. 2，31. 86士0. 2，32. 94士0. 2，36. 62士0. 2 的 2 θ 角的衍射峰值。所述S-泮托拉唑钠三水合物的X射线粉末衍射图如图3。同吋，本专利技术还公开了ー种S-泮托拉唑钠三水合物的制备方法，包含以下步骤(a)将S-泮托拉唑与C"烷基醇或CV4烷基乙酸酯混合搅拌，加入含有金属钠离子的碱性化合物，反应；(b)向上述反应体系中加入乙醚，静置析晶；(c)将步骤(b)得到的析晶液过滤，得到S-泮托拉唑钠的三水合物；(d)将S-泮托拉唑钠的三水合物干燥。所述的CV3烷基醇任意地选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的ー种或几种，所述的含有金属钠离子的碱性化合物任意地选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的ー种或几种；(V4烷基乙酸酯任意地选自乙酸甲酷、乙酸乙酷、乙酸正丙酷、乙酸异丙酷、乙酸正丁酷、乙酸异丁酷、乙酸叔丁酯中的ー种或几种。所述步骤(a)中按照每克S-泮托拉唑中加入2 50ml的C^3烷基醇或Ch烷基乙酸酯的比例将S-泮托拉唑与CV3烷基醇或C"烷基乙酸酯混合搅拌，并加入与S-泮托拉唑等摩尔的含有金属钠离子的碱性化合物，反应。所述步骤(d)中的干燥温度为20 50°C。权利要求1 3中任意一项所述的S-泮托拉唑钠三水合物在制备用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的应用。同吋，本专利技术还公开了所述的S-泮托拉唑钠三水合物作为质子泵抑制剂的应用。以及含有所述的S-泮托拉唑钠三水合物与药学可接受载体的药物组合物。这里所说的药物組合物主要是指以S —泮托拉唑钠三水合物形态为活性成分的药物组合物，其主要用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合ロ溃疡等)及其出血，包括非留体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡出血，还可用于反流性食管炎，也用于全身麻酸或大手术后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏缩合征。与其他抗菌药物(如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑)联用，治疗幽门螺杆菌(Hp)感染， 减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的S —泮托拉唑钠三水合物形态。例如，可以应用ロ服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剤、溶液、悬浮液等等。 因为其在水中具有很高的溶解度，S —泮托拉唑钠三水合物形态特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。本专利技术的S-泮托拉唑钠三水合物可以作为质子泵抑制剂活性组分用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合ロ溃疡等) 及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。该药物制剂是以制药领域熟知的方式进行的，载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组份的载体或介质，合适的载体或赋形剂是本领域熟知的。药物组合物可以适用于ロ服、吸入、非肠胃给药或表面使用。剂型包括不局限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宗在伟，文伟河，李建国，杜有国，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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