钌化合物和组合物制造技术

本发明专利技术公开了含有钌的化合物和组合物，通过向氧气剥夺环境提供以电化学方式产生的氧来抑制细胞线粒体电子传递机制。还提供了包含它们的药物组合物以及使用该药物组合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及钌化合物和组合物以及通过中子轰击进行改变以产生人造钌的锝化 合物和组合物，更具体来说涉及二钌/ 二钌(diRu/diRu)聚合物分子加成物，它们在通常 与恶性癌症有关的一系列诱变事件过程中抑制细胞线粒体电子传递机制。向氧气剥夺环 境提供以电化学方式产生的氧，能够有效治疗癌性状态，无论是转移的还是固定的。本专利技术还涉及包含本专利技术的钌化合物和改变成人造钌的锝化合物的药物组合 物，以及预防或治疗癌症的方法，所述方法包括单独或与治疗癌症或癌症相关疾病的其 他组合物一起，给药治疗有效量的本专利技术的药物组合物。
技术介绍
癌症不仅仅是一种疾病，而是一大类几乎一百种疾病。它的两个主要特征是细 胞在人体中不受控制的生长和这些细胞从原初位点迁移并扩散到远端位点的能力。如果 扩散不被控制，癌症能够导致死亡。在美国，每四例死亡中有一例是由于癌症导致。癌症在美国是仅次于心脏病 的死亡原因。每年约有一百二十万美国人被诊断患有癌症；每年死于癌症的人超过 五十万。癌症能攻击任何人。因为癌症的发生率随着个体的年龄而增加，因此大多数病 例发现在成年人、中年人或老年人中。所有癌症中有60%是在年龄超过65岁的人中诊断 到的。最常见的癌症是皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌(在女性中)和前列腺癌(在男 性中)。此外，肾脏、卵巢、子宫、胰腺、膀胱、直肠的癌症和血液和淋巴结的癌症(白 血病和淋巴瘤)，也被包括在影响美国人最多的12种主要癌症中。根据定义，癌症是基因的疾病。基因是一小部分DNA，DNA是细胞的主控分 子。基因制造“蛋白”，蛋白是细胞最终的劳动者。正是这些蛋白使我们的身体能够 执行所有允许我们呼吸、思考、移动等的大量过程。在人的整个生命中，它们体内的细 胞不断生长、分裂并自我更新。许多基因产生的蛋白参与细胞生长和分裂过程的控制。 DNA分子的改变(突变)可能破坏基因并产生有缺陷的蛋白。这使得细胞变得异常并失 去其对生长的限制。异常细胞开始不受控制地分裂，并最终形成被称为“肿瘤”或赘生 物(癌的医学术语，意为“新生物”)的新生物。在健康个体中，免疫系统能够识别赘生性细胞，并在它们有机会分裂之前破坏 它们。但是，经常突变的细胞逃脱免疫检测并存活，变成恶性肿瘤或癌。肿瘤有三种类 型，良性、癌前和恶性。良性肿瘤不被当作癌。它生长缓慢，不扩散或不侵入周围组 织，并且一旦被移除后通常不复发。另一方面，癌前和/或恶性肿瘤无论从哪点看都是 癌。它侵入周围组织并扩散到身体的其他部分。如果癌细胞已经扩散到周围组织，那么即使在恶性肿瘤被移除后，它一般也会复发。存在许多治疗癌症的药物和疗法，但是因为存在如此多的不同癌症类型，治疗 癌症面临许多挑战。治疗癌症中的一个挑战是开发靶向癌细胞、同时使非癌细胞不受显 著影响的药物和/或疗法。另一个挑战是提供一旦靶向后有效杀死癌细胞而对癌细胞周 围的环境无毒的强效药物。另外一个挑战是提供能够进入癌细胞的细胞内环境以便使癌 细胞的增殖停止并杀死现有癌细胞的药物。多年来，改进药物和其他药剂向靶细胞和靶组织的递送，是相当多研究的焦 点。尽管已做出许多努力，尝试开发在体内和体外将生物活性分子输入细胞的有效方 法，但没有一种方法被证明是完全令人满意的。优化药物与其分子内靶的结合、同时使 药物向例如邻近细胞的细胞内重新分布最小化，通常是困难的和无效的。大多数目前非肠道给药于患者的药剂不是定向的，导致将药剂系统递送到身体 的细胞和组织中，而在那里药剂不是必需的并经常是不需要的。这可能引起不利的药物 副作用，并且经常限制了可以给药的药物(例如糖皮质激素和其他抗炎药)的剂量。相 比而言，尽管药物的口服给药一般被认为是方便和经济的给药方法，但口服给药可以引 起(a)药物通过细胞和组织屏障例如血/脑屏障、上皮、细胞膜被摄取，导致不想要的系 统性分布，或(b)药物临时驻留在胃肠道中。因此，主要目标是开发用于将药剂特异性 靶向细胞和组织的方法。这种疗法的益处包括避免了这种药剂不适当地递送到其他的细 胞和组织、例如未感染细胞，导致对未感染细胞和组织的毒性损伤的普遍生理效应。细胞内定向可以通过允许生物活性药剂在细胞内聚积或滞留的方法和组合物来 实现。许多当前用于细胞增殖性疾病例如银屑病和癌症的治疗方法利用了抑制DNA合成 的化合物。这样的化合物一般来说对细胞是有毒的，但是它们对快速分裂细胞例如肿瘤 细胞的毒性效应可能是有益的。在癌症状态过程中有三种机制起作用，它们对于细胞系统和免疫功能来说是异 常的。在一种机制中，细胞线粒体含有比所需更少的氧，使得正常线粒体转移所需电子 的能力受损，导致通过富含电子的环境产生了极大量的自由基。这些高能电子导致线粒 体膜电位的改变，伴随有钙声称增加和质子形成的改变。在第二种机制中，核糖核酸酶 端粒酶对端粒长度的正常抑制被过量产生；端粒酶允许长度不正确的端粒继续产生，这 导致染色体缩短，正如在多种类型的癌细胞系中看到的。此外，由于作为子代细胞而产 生的重复细胞系将细胞驱动到代谢亢进状态，癌细胞中的氧气被剥夺，由于癌细胞的数 量和/或代谢亢进作用的水平，即使在仍存在氧气的地方也是这样。在癌细胞中，细胞 核固缩，细胞纤维蛋白丝退化。肿瘤细胞在有氧条件下与大多数非肿瘤细胞相比具有更 高的糖酵解速度。此外，许多肿瘤在存在氧气的情况下具有高的葡萄糖利用速度和乳酸 生成速度，这是由于各种不同的机制，包括膜运输的不同和持续酸性的pH水平下ATP调 控的差异。癌细胞不在健康的充氧环境中出现。事实上，处于代谢亢进状态中的细胞缺少 氧气。这种细胞缺氧，尽管在大体解剖方面是未知的，但其临床水平是癌前细胞的基 础。细胞缺乏氧气是给所有癌症提供更大的突变能力并产生进一步恶性生长的第一步。因此，已经开发了各种不同的将氧气引入体内的方法，包括压力舱、液态氧、 过氧化物、化学化合物、酸/碱平衡、注射和臭氧疗法。事实上，用氧气充满细胞可以阻滞癌细胞的生长，或甚至可以帮助它们回复正常，但是，向实际掺入位点即细胞“原 位”或组织区域提供过多氧气，导致在正常组织中产生超氧化物并破坏肺脏和活组织实 质，正如在新生儿晶体后纤维增生症(R.F.)中，在40%氧气浓度、以及更少时候在高于 40%氧气浓度下呼吸超过6小时时所清楚地显示的。就此而言，经气道提供氧气不能在癌前或恶性的细胞或组织位点的水平上提供 氧，因为这种供氧方法不能允许足够的氧气满足和供应癌前细胞和癌细胞代谢亢进的需 要，导致在肿瘤中和在细胞附近产生厌氧代谢。本专利技术的一个实施方案涉及将二钌多金属化物化合到与适合的载体分子结合的 二钌多金属化物上。在本专利技术的另一个实施方案中，将二钌锯木架状分子结合到与适 合的载体结合的二钌多金属化物上，以通过两个钌原子的接近在位点处或位点上提供氧 气，所述钌原子从哺乳动物组织间隙和血液和/或组织液中出来的血浆级份提供的水系 统产生氧气。由此，本专利技术的化合物在癌位点上提供了所需的氧气释放中心。本专利技术的主要目的是为组织和/或癌的代谢亢进位点提供稳定的可再生的新氧 气供应，而没有通常遇到的氧气梯度的丧失。钌原子同时吸收过量的高能电子并改变氧 气与高能电子的低比例，导致这种线粒体电子链中反应性氧物质(ROS)和其他诱变物质 发生变化。由于质子梯度受损进一步影本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，所述组合物包含通式［Ｘ］－Ｌ－［Ｘ］的化合物和至少一种多氧金属酸盐（ＰＯＭ）的加成物，所述ＰＯＭ由式Ｎａ↓［１４］［Ｒｕ↓［２］Ｚｎ↓［２］（Ｈ↓［２］Ｏ）↓［２］（ＺｎＷ↓［９］Ｏ↓［３４］）↓［２］］表示，和／或Ｎａ↓［１４］［Ｒｕ↓［２］Ｚｎ↓［２］（Ｈ↓［２］Ｏ）↓［２］（ＺｎＷ↓［９］Ｏ↓［３４］）↓［２］］然后替换成Ｒｕ↓［２］Ｚｎ↓［２］（Ｈ↓［２］Ｏ）↓［２］（ＺｎＷ↓［９］Ｏ↓［３４］）↓［２］↑［－１４］作为电催化剂ＰＯＭ，连接至至少一种生物载体，其中［Ｘ］是二钌锯木架状分子，由式（Ｒｕ↓［２］（ＣＯ）↓［４］（ｕ－ｎ↑［２］－Ｏ↓［２］ＣＲ）↓［２］）↓［ｎ］表示，其中－３≤ｎ≤６，且Ｒ表示氢、氢氧化物或取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；并且Ｌ是将两个［Ｘ］复合物键合在一起的连接基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：本尤明A科恩，
申请(专利权)人：本尤明A科恩，
类型：发明
国别省市：US