取代的喹唑啉的制备制造技术

本发明专利技术公开了制备通式（１）的酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的物质和方法。这些抑制剂，其包括Ｎ－［４－（３－氯－４－氟－苯基氨基）－７－（３－吗啉－４－基－丙氧基）－喹唑啉－６－基］－丙烯酰胺，用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。所公开的方法使用保护策略以使不希望的二丙烯酰基氨基－喹唑啉副产物最少。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及制备酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的物质和方法，更具体地说，本专利技术涉及制备4，6，7-三取代喹唑啉如N--丙烯酰胺的物质和方法。这些化合物用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。讨论现已表明，某些取代喹唑啉(参见下式1)不可逆地抑制酪氨酸激酶表皮生长因子受体家族(erbB1、erbB2、erbB3和erbB4)。参见共同转让的美国专利号6,127,374、6,153,617、6,344,455和6,344,459，其在此整个引入作为参考。这些受体涉及与不希望的细胞增殖有关的疾病，包括癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。这表明，酪氨酸激酶的不可逆抑制剂应该能用于治疗癌症以及其它与不希望的细胞增殖有关的疾病。的确，最近研究表明，N--丙烯酰胺及结构上相关的化合物是潜在地有效抗癌药。例如参见美国专利号6,344,455。WO 01/62743公开了一种制备式1化合物的方法，其中一锅法合成了(3-氯-4-氟-苯基)--胺。此二胺可以与一种合适的酰化剂(例如，活化的丙烯酸衍生物)反应，生成所需的6-丙烯酰基氨基-4-苯胺基-7-(氧基、硫烷基或氨基)-喹唑啉。然而，这种方法的一个缺点是4-苯胺基部分可能会发生不必要的丙烯酰化，其将减少所需化合物的收率并且使提纯过程复杂化。因此，需要制备式1化合物的其它方法。专利技术概述本专利技术提供制备式1化合物的方法和物质。所述方法使用保护策略，使不希望的苯胺基部分的副反应达到最小，由此提高收率和简化所需产品包括它们药学上可接受的盐和酯的提纯。所述方法特别是用于制备N--丙烯酰胺，其是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。因此，本专利技术的一个方面是提供一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 在式1中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个环取代基取代的苯基烷基，所述环取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，并且每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m、六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4。所述方法包括从式10化合物中除去保护基G， 得到式1化合物，接着任选将式1化合物转化为药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。所述方法可以进一步包括使式7化合物， 与式8化合物反应， 或与式9化合物反应， 得到式10化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Z如式1中所定义；X3是离去基团；以及G如式10中所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。所述方法可以进一步包括使式6化合物， 与氢气在催化剂存在下进行反应，或与一种还原剂进行反应，得到权利要求7的化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10中所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。所述方法可以进一步包括在式5化合物上接上保护基G， 得到式6化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。所述方法可以进一步包括用W置换式12的离去基X2， 得到式6的化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基以及X2不是卤素。所述方法可以进一步包括使式2化合物， 与式11化合物反应， 得到式12化合物，其中R4、R5、R6和Z如式1所定义，X2如式12所定义，X1是离去基团，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基以及X2不是卤素。特别有用的式10化合物包括那些其中G为乙酰基和二甲氧基苄基，或那些其中R1、R2、R3和Z每个是氢，以及R4和R6每个是卤素，或那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基。如上所述，所述方法特别是用于制备N--丙烯酰胺。本专利技术的另一方面是提供一种制备式23化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 在式23中，R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定义。该方法包括从式22化合物中除去SR12， 得到式23化合物，接着任选将式23化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。在式22中，R12S与丙酰胺基的2-或3-位碳原子相连，以及取代基R12是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式１化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法，＊＊＊１其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地是氢、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［ ２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］杂环基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、芳基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、杂芳基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、杂环基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＯＲ↑［８］、ＳＲ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［８］）（ＯＲ↑［９］）、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＲ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］ＯＲ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中芳基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］包括苯基烷基或具有１－３个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基－ＮＨ、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］Ｎ或单环杂芳基，以及每个Ｃ↓［１－６］烷基任选被ＯＨ、ＮＨ↓［２］或－Ｎ（Ａ）Ｂ取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］独立地是氢、羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、Ｃ↓ ［１－４］烷基二氨基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；Ｒ↑［ ５］是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫伯特GK巴思，亚历山大J布里奇斯，罗纳德J希姆斯特拉，尼科尔M霍恩，罗伯特C休斯，托马斯E杰克斯，丹尼斯J麦克纳马拉，西蒙施奈德，克劳斯I斯坦纳，彼得L托戈德，罗伊T温特斯，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]