抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物和制备其的方法技术

本发明专利技术涉及用于抑制癌细胞生长的新的喹唑啉衍生物及其药用盐，其制备方法和包含其作为活性成分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制癌细胞生长的新的喹唑啉衍生物及其药用盐，制备其的方法，和包含其作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
大多数用于治疗癌症的传统药物例如，紫衫烷类如紫衫醇和doxetaxel；vinca alkaloid如长春新碱，长春碱和长春瑞滨；蒽环霉素类如道诺霉素和多柔比星；喜树碱类如托泊替康，伊立替康；放线菌素；和etopocid是基于选择性的细胞毒性，但这种针对癌细胞的选择性已经产生许多令人不满意的副作用。为了克服这个问题，近来的研究已经集中于在细胞中的特定的分子水平上的靶目标，以将抗癌剂的治疗作用最大化而不导致不利的副作用。在细胞中，存在许多信号转导系统，它们彼此在功能上相互联系以控制细胞的增殖，生长，转移和程序性细胞凋亡。通过遗传和环境影响导致细胞内控制系统的破坏可能引起信号转导系统的异常扩大或破坏，从而可能产生肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶在这种细胞调节中发挥重要的作用，在癌细胞中已经发现了它们的异常表达或突变。蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸基团从ATP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白作为酪氨酸激酶发挥作用，以传递细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用通常控制细胞生长。但由这些受体的任一种的突变或过表达所导致的异常信号转导可能诱导肿瘤细胞或癌症。根据生长因子，已将蛋白酪氨酸激酶分为许多家族，并且已深入研究了上皮细胞生长因子(EGFs)-相关的EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，通过细胞膜将细胞外信号传递到细胞核中。根据它们的结构差异，将EGFR酪氨酸激酶分为EGFR(Erb-B1)，Erb-B，Erb-B3，Erb-B4，所有上述成员可形成均二聚体-或杂二聚体信号递送复合物。另外，在恶性细胞中常常观察到多于一种上述提及的均二聚体成员的过表达。因此，认为抑制突变的或过表达的EGFR酪氨酸激酶在治疗肿瘤中是有用的，并且已经因此开发了许多药物，如Gefitinib，埃洛替尼(Erlotinib)，Carnertinib，Lapatinib。国际专利公开号WO 96/033981，WO 96/033979，WO 97/038994和WO96/033980每一个公开了被烷氧基烷基氨基或烷基氨基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，国际专利公开号WO 97/030034和WO 96/016960每一个公开了被芳基或杂芳基取代的喹唑啉，国际专利公开号WO 2003/040109和WO2003/040108公开了在喹唑啉的位置5存在氨基烷氧基取代基的化合物(喹唑啉的Normaclature参见参考文献)。国际专利公开号WO 95/019970及美国专利5,654,307和5,679,683每一个公开了各种三环杂芳基化合物，国际专利公开号WO 99/006396，WO99/006378，WO 97/038983，WO 2000/031048，WO 98/050038，WO99/024037和WO 2000/006555，以及欧洲专利787722每一个公开了喹唑啉化合物，其不可逆地抑制酪氨酸激酶，美国专利6,225,318，欧洲专利0387063和01292591，以及国际专利公开号WO 2001/098277，WO2003/045939和WO 2003/049740每一个公开了在喹唑啉的位置6具有各种烯基或炔基取代基的化合物。另外，国际专利公开号WO 98/043960，WO 2000/018761，WO2001/047892，WO 2001/072711，WO 2003/050090，WO 99/09016，WO2000/018740和WO 2000/66583公开了3-氰基喹啉化合物，国际专利公开号WO 98/002434，WO 98/002437，WO 99/035132，WO 99/035146，WO2001/004111和WO 2002/002552每一个公开了各种被呋喃取代的喹唑啉化合物，所述呋喃具有砜烷基氨基取代基，国际专利公开号WO 2003/053466和WO 2001/094353公开了具体的噻吩并嘧啶化合物。此外，国际专利公开号WO 2001/012227，WO 2004/014386，WO2004/035057和WO 2001/076586公开了使用具体的药物，结合放射疗法来治疗癌症的各种方法，所述药物与EGFR酪氨酸激酶相互作用。然而，为了治疗，必须大剂量给药上述提及的常规喹唑啉衍生物，这导致这样的副作用如腹泻和皮疹。因此，仍然存在开发不产生不利副作用的有效药物的需要。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是提供选择性抑制由上皮细胞生长因子所导致的癌细胞生长的新型喹唑啉衍生物，其不具有任何副作用，以及提供制备其的方法。本专利技术的另一个方面是提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含喹唑啉衍生物作为活性成分。按照本专利技术的一个方面，提供了式(I)喹唑啉衍生物或其药用盐 其中，R1是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，C1-6烷硫基，芳基或杂芳基，其任选被X取代；R2和R3每个独立地是氢，羟基，C1-6烷基，C3-7环烷基，羟基C1-5烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基或C1-6二烷基氨基C1-6烷基；Y是-(CR11R12)-，芳基或杂芳基，R11和R12每个独立地是氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，硫羟基(thiol)，羧酸，氨基甲酰基；C1-6烷基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚硫酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氧基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6二烷基氨基磺酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6二烷基氨基甲酰基，C1-6烷硫基羰基，C1-6烷酰基氧基，C1-6烷基氧基羰基氧基，C1-6烷基氨基羰基氧基，C1-6二烷基氨基羰基氧基，C1-6烷硫基羰基氧基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基或C1-6二烷基脲基，C1-6烷基，C1-6二烷基胍基，芳基，或杂芳基，其任选被取代基Z取代；或任选彼此稠合以形成3元到8元非芳香环，或者R11或R12可与R2或R3稠合以与它们所结合的碳和氮一起形成4元到8元的非芳香环；R4是氢，卤素，羟基，氨基，或C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基，其任选被R13取代，R13是卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-5二烷基氨基，芳基或杂芳基)；R5是氢或C1-3烷基；R6是R14，芳基或杂芳基，其任选被R15取代，R14和R15每个独立地是氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，或芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基氧基羰基，杂芳基氧基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基氨基甲酰基，杂芳基氨基甲酰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其任选被R16取代，其中R16是卤素，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的喹唑啉衍生物，或其药用盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↑［１］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基，Ｃ↓［１－６］二烷基氨基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，芳基或杂芳基，其任选被Ｘ取代；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］每个独立地是氢，羟基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，羟基Ｃ↓［１－５］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，氨基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］二烷基氨基Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｙ是－（ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］）－，芳基或杂芳基，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］每个独立地是氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，硫羟基，羧酸，氨基甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基，Ｃ↓［１－６］二烷基氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，Ｃ↓［１－６］烷基亚硫酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基氧基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基磺酰基，Ｃ↓［１－６］二烷基氨基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷酰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］二烷基氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷硫基羰基，Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基，Ｃ↓［１－６］烷基氧基羰基氧基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基氧基，Ｃ↓［１－６］二烷基氨基羰基氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基羰基氧基，Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］二烷基脲基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］二烷基胍基，芳基，或杂芳基，其任选被取代基Ｚ取代，或任选彼此稠合以形成３元到８元的非芳香环，或Ｒ↑［１１］或Ｒ↑［１２］可以稠合到Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］以与它们结合的碳和氮一起形成４元到８元的非芳香环；　　　　Ｒ↑［４］是氢，卤素，羟基，氨基，或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基，其任选被Ｒ↑［１３］取代，Ｒ↑［１３］是卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基，Ｃ↓［１－５］二烷基氨基，芳基或杂芳基）；　　　　Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１－３］烷基；　　　　Ｒ↑［６］是Ｒ↑［１４］，芳基或杂芳基，其任选被Ｒ↑［１５］取代，Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］每个独立地...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：咸泳，孔智贤，车美英，金锺佑，金孟燮，金银英，宋芝连，金昌仁，金世永，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]