１－氮杂呫吨酮－３－甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途技术

本发明专利技术涉及医药领域，公开了一类如通式（Ｉ）所示的１－氮杂呫吨酮－３－甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。该类化合物具有一定的抗肿瘤作用，特别值得指出的是，该类化合物对转移性的乳腺癌细胞显示了良好的选择性毒性，为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，更具体而言，本专利技术涉及一类1-氮杂咕吨酮-3-甲酰 胺类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底卫生部 公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当 大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突 破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀 胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长 因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于 恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能 取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发 现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。近年来拓扑异构酶I (Topl)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细 胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺 癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Topl的含量明显高于正常细胞。这些都使得Topl抑制剂类药 物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究 所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。在各类Topl抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Topl 特异性的抑制剂。该类化合物中，伊诺替康(CPT-Il)和拓扑替康已成功上市，被用于转移 性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗，取得了良好的疗效。然而，该类化合物还存在 如下突出问题1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸 盐形式，羧酸盐形式不仅对Topl无效，而且更易与人血清白蛋白结合；2) Topl切割复合物 (Toplcc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Toplcc解离，因 此临床上使用喜树碱类药物时必须延长静滴时间；3)水溶性差，喜树碱独特的五环共轭 平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用， 比如自细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效；5)耐药性，现在 已有数个Topl的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有ASn722，Arg364等的突变均可导致喜 树碱耐药性的产生。非喜树碱类Topl抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocarbazole类 化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088 (Edotecarin)已进入临床 研究，然而有研究表明该类化合物并不是Topl特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检 查点激酶Chk-I的活性。此外，LuotonineAlamellarinD也是近年来从自然界分离得到的 Topl抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使 用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。为了发现全新结构类型的Topl抑制剂，我们前期开展了 Topl抑制剂的虚拟高通 量筛选研究，成功地发现了数个类药性好、无潜在致癌性的先导化合物。基于活性、新颖性 并结合分子图形学考察，我们最终选定购买得到部分化合物进行抑酶和细胞毒活性测试， 结果表明我们首次发现1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物具有很强的抑制Topl的活性， 显著优于上市药物拓扑替康，细胞毒活性测试结果表明对数种肿瘤细胞显示了一定的抗肿 瘤活性。分子对接研究表明该类先导化合物可以与我们前期识别发现的Topo I靶酶的关 键活性位点残基Arg364形成两个氢键作用，侧链上的酰胺基团可以与靶酶上DNA切割位点 下游+1位的胞嘧啶形成选择性的作用，这使得该类化合物与已有的Topl抑制剂相比具有 更大优势，可望很好地克服现有抗肿瘤药物的耐药性问题。需要说明的，虽然个别该类化合物化合物已经可以购买得到，但是文献里面没有 公布该类化合物的理化性质、制备方法，更没有该类化合物可以用于抗肿瘤的报道。因此， 我们首次发现的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物代表了一类全新结构的抗肿瘤活性化 合物。
技术实现思路
本专利技术目的是为了提供一类1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，或其药学上可接 受的盐。本专利技术同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。本专利技术根据我们前期虚拟高通量筛选得到的先导物结构，进一步设计、合成了该 类化合物的衍生物，对多种肿瘤细胞的活性测试表明，该类化合物具有一定的抗肿瘤活性， 特别值得指出的是，该类化合物对转移性的乳腺癌细胞显示了良好的选择性毒性，为开发 为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础。本专利技术的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物结构如通式(I )所示或其药学上可接受的盐，其中，R1的取代位置可位于6至9位，可以是单、双或多取 代，R1为下列基团中的任一类a)氢；b)Cl-8的直链或支链烷氧基；c)Cl-8的直链或支链 烷基；d)卤素；m)亚甲二氧基；R2, R3独立地表示下列基团氢、C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基 亚甲基，所述的取代为氢、卤素、C1-8的直链或支链的烷基、C1-8的直链或支链的烷氧基、 硝基、氨基、羟基；或R2、R3 一起形成由3到7个CH2单元连接组成的链；R4为氢、C1-8的直链或支链烷基。本专利技术的进一步较佳实施例中，上述的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，当R1 为单取代且7位为氟、氯时，R2和R3的组合不能为二乙基、叔丁基、苄基、对氯苄基；当R1为单取代且7位为氢时，R2和R3的组合不能为苄基、对氯苄基；当R1为单取代且7位为甲基 时，R2和R3的组合不能为叔丁基、苄基、对氯苄基。更进一步地，上述的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，R1取代为单取代，优选为 7位单取代。本专利技术的一较佳实施例中，上述的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，&和民 的组合为取代或未取代的芳基亚甲基，所述的取代为氢、卤素、C1-8的直链或支链的烷基、 C1-8的直链或支链的烷氧基、硝基、氨基、羟基；或R2、R3 —起形成由3到7个CH2单元连接 组成的链。所述的芳基亚甲基，优选为苄基，更进一步芳基亚甲基上的取代优选为氢或卤 本专利技术的一较佳实施例中，所述的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，R4优选为甲基。本专利技术所述的芳基是芳香烃分子中去掉一个氢原子后所剩下的原子团称为芳基。 芳香烃是一类具有芳香性的化合物，其化学性质稳定，不易加成，不易氧化，容易取代和碳 环异常稳定的特性，不同于一般的饱和化合物的性质，包括1)单环芳烃，分子中只含有一 个苯环，如苯、甲苯、乙苯、苯乙烯等；2)多环芳烃，分子中含有2个或2个以上的苯环，如 联苯、萘、蒽、菲等；3)非苯芳烃，分子中不含苯环，但含有结构及性质与苯环相似的芳烃， 并具有芳香族化合物的特性，如环戊二烯负离子等。所述的取代芳基是指芳基上的氢原子被其它取代基所取代得到的基团。在本专利技术的实施例中，所述的1-氮杂咕吨酮-3-甲酰胺类化合物，各本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如通式（Ⅰ）所示的１－氮杂呫吨酮－３－甲酰胺类化合物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或其药学上可接受的盐，其中，Ｒ↓［１］的取代位置可位于６至９位，可以是单、双或多取代，Ｒ↓［１］为下列基团中的任一类：ａ）氢；ｂ）Ｃ↓［１－８］的直链或支链烷氧基；ｃ）Ｃ↓［１－８］的直链或支链烷基；ｄ）卤素；ｍ）亚甲二氧基；　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］独立地表示下列基团：氢、Ｃ↓［１－８］的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基亚甲基，所述的取代为氢、卤素、Ｃ↓［１－８］的直链或支链的烷基、Ｃ↓［１－８］的直链或支链的烷氧基、硝基、氨基、羟基；或Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］一起形成由３到７个ＣＨ↓［２］单元连接组成的链；　　Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１－８］的直链或支链烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，章玲，付小旦，亓云鹏，张万年，朱驹，周有骏，吕加国，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31