本发明专利技术涉及微生物来源的抗生素物质，尤其是被命名的抗生素１０７８９１，其由Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ ｓｐ．ＡＴＣＣＰＴＡ－５０２４发酵生产，本发明专利技术还涉及所述抗生素物质的可药用盐及其组合物，以及它们作为具有针对易感微生物的抑制活性的抗细菌剂的用途。抗生素１０７８９１是包含被命名为因子Ａ１和Ａ２的两个因子的复合体，其具有肽结构，所述结构含有羊毛硫氨酸和甲基羊毛硫氨酸作为组成部分，这是羊毛硫抗生素组的抗生素的典型特征。抗生素１０７８９１及其因子Ａ１和Ａ２展示出针对革兰氏阳性细菌（包括甲氧苯青霉素抗性和万古霉素抗性菌株）的良好抗细菌活性，对一些革兰氏阴性细菌（例如Ｍ．ｃａｔｈａｒｒａｌｉｓ，Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ的种和Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ和Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）也有活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是国际申请，其基于提交于2005年1月12日的美国申请，该美国申请是提交于2005年1月11日的美国申请的部分继续(continuation-in-part)申请，美国申请是提交于2004年7月12日的PCT/EP2004/007658的§371国家申请，PCT/EP2004/007658要求了提交于2003年7月18日的EP申请03016306.7的优先权，所有这些申请文件都通过引用整体并入本文。本专利技术涉及来自微生物来源的抗生素物质，尤其是被任意地命名的抗生素107891，其是包含因子A1和因子A2的复合体，本专利技术还涉及其可药用盐、其可药用组合物，以及它们作为抗细菌剂的用途。本专利技术的另一目的是提供用于制备抗生素107891的方法，所述方法包括培养Microbispora sp.107891(下文中称为Microbispora sp.ATCC PTA-5024)或保持有生产所述抗生素的能力的其变体或突变体，从菌丝体和/或从发酵培养液回收本专利技术的抗生素，通过色谱手段分离出纯的物质，以及将因子A1和A2分开。抗生素107891是新颖的抗微生物剂，其具有肽结构，所述结构含有羊毛硫氨酸(lanthionine)和甲基羊毛硫氨酸作为组成部分。这是羊毛硫抗生素(lantibiotics)的典型特征，特别是主要对细胞壁生物合成发挥作用的亚组的典型特征。羊毛硫抗生素是肽，其含有硫醚氨基酸——羊毛硫氨酸以及若干其它经修饰的氨基酸(H.G.Sahl and G.Bierbaum，(1998)“Lantibioticsbiosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria”，Ann.Rev.Microbiol.5241-79)。已知羊毛硫抗生素的大部分具有抗细菌活性，虽然一些已被报道为对于不同的药理学目标具有活性。基于其结构，抗细菌的羊毛硫抗生素被粗略分为两组A型羊毛硫抗生素，典型地是伸长的两性肽；而B型羊毛硫抗生素是紧凑的、球形的(O.McAuliffe，R.P.Ross and C.Hill，(2001)“Lantibioticsstructure，biosynthesis and mode of action”，.FEMS Microb.Rev.25285-308)。尼生素(nisin)是A型羊毛硫抗生素的典型代表，而actagardine(花园霉素(gardimycin))和mersacidin属于B型羊毛硫抗生素亚类。尼生素型和mersacidin型的羊毛硫抗生素都与被膜结合的肽聚糖前体脂II相互作用，但是这两类在细菌增殖过程中产生的影响并不相同。尼生素型的羊毛硫抗生素主要通过透过胞质膜来杀细菌(H.Brotz，M.Josten，I.Wiedemann，U.Schneider，F.Gotz，G.Bierbaum and H.G.Sahl，(1998)″Role of lipid-boundpeptidoglycan precursors in the formation of pores by nisin，epidermin and otherlantibiotics″，Mol.Microbiol.30317-27)，而mersacidin型的羊毛硫抗生素主要通过抑制细胞壁生物合成来杀细菌细胞(H.Brotz，G.Bierbaum，K.Leopold，P.E.Reynolds and H.G.Sahl，(1998)″The lantibiotic mersacidininhibits peptidoglycan synthesis by targeting lipid II″，Antimicrob AgentsChemother.42154-60)。US6,551,591B1中描述了Microbispora corallina菌株NRRLL 30420产生的两种抗生素，其分别被称为MF-BA-1768α1和MF-BA-1768β1。上述专利中报道的物理化学数据(例如，质谱数据、分子量、氨基酸含量)以及对LC-MS实验分析中驻留时间的比较清楚表明，抗生素107891复合体及其组分因子A1和因子A2是与抗生素MF-BA-1768α1和MF-BA-1768β1有所区别的化学物质。EP0592835A2描述了抗肿瘤抗生素BU-4803TA1、A2、B、C1、C2和D。抗生素BU-4803TA1、A2和B是从Microbispora ATCC 55327(AA9966)的发酵培养液回收的，而抗生素BU4803TC1、C2和D是对抗生素BU4803TA1、A2和B分别进行转化(transformation)的产物，转化在这些抗生素贮存于二甲基亚砜中时进行。EP0592 835A中报道的关于上述抗生素的物理化学数据(例如，外观、紫外吸收、分子量、抗肿瘤活性)清楚表明，它们是与抗生素107891复合体及其因子A1和A2不同的化学物质。菌株和发酵在环境中分离出了Microbispora sp.107891，并根据《布达佩斯条约》的规定，于2003年2月27日将其保藏于American Type Culture Collection(ATCC)，10801 University Blvd，Manassas VA，20110-2209 U.S.A.。菌株编号为PTA-5024。对抗生素107891的生产通过下述方法达成培养能生产其的Microbispora sp.菌株，即Microbispora sp.ATCC PTA-5024或保持有生产所述抗生素的能力的其变体或突变体；从整个培养液和/或从分离的菌丝体和/或从经过滤的发酵培养液分离出所得到的抗生素；以及通过色谱手段纯化经分离的抗生素。在任何情况下都优选在有氧条件下，在含有易于吸收的碳源、氮源和无机盐源的水性营养培养基中生产抗生素107891。通常用于发酵领域的营养培养基中的很多都可使用，但是某些培养基是优选的。优选碳源是蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖等。优选氮源是大豆粗粉(soybean meal)、蛋白胨、肉类提取物、酵母提取物、胰蛋白胨、氨基酸、经水解酪蛋白等。可被包括进培养基的无机盐有能产生钠、钾、铁、锌、钴、镁、钙、铵、氯、碳酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根等离子的惯用可溶盐。优选地，在发酵管或摇瓶中对生产抗生素107891的菌株进行预培养，然后用该培养物接种用于生产大量物质的发酵罐。用于预培养的培养基可以与用于更大规模发酵的培养基相同，但也可使用其它培养基。可在17℃至37℃之间培养生产抗生素107891的菌株，最优温度为28-30℃。在发酵期间，可通过在易感(susceptible)微生物上进行生物试验和/或通过HPLC分析来监测抗生素107891的生产。抗生素107891的最大生产通常发生在发酵大约90小时之后，并且在200小时之前。通过培养Microbispora sp.ATCC PTA-5024或能生产抗生素107891的其变体或突变体，来生产抗生素107891，并且在培养液和/或在菌丝体中找到所述抗生素。在本说明书本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物 ＊＊＊ 其中，Ｘ选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ构成的组；以及 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自Ｈ、ＯＨ、烷基和芳基构成的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿梅里加拉扎里尼，卢西亚诺加斯塔尔多，吉安帕罗坎迪亚尼，伊斯梅拉奇奇利亚托，达尼埃莱洛西，弗拉维亚马里内利，恩里科塞尔瓦，佛朗哥帕伦蒂，
申请(专利权)人：维库罗恩医药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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