甾族化合物衍生的抗生素制造技术

本发明专利技术公开了一系列新的甾族衍生物。这些甾族衍生物是抗菌剂。所述甾族衍生物还起使细菌对其它抗生素（包括红霉素和新生霉素）敏感化的作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新的甾族衍生物及其盐、它们的制备方法和制备中间体。已知一些可以和革兰氏阴性菌外膜强有力结合的化合物能够瓦解该外膜并且提高渗透性。高渗透性能够直接导致细胞死亡，或可以提高革兰氏阴性菌对其它抗生素的敏感性。已研制出的最佳的此类化合物是多粘菌素类抗生素。涉及多粘菌素B与革兰氏阴性菌外膜的基本结构(脂质A)相结合的一个研究实例参见D．C．Morrison & D．M．Jacobs，“多粘菌素B和脂质，细菌脂质多糖的一部分的结合”《免疫化学》1976，13卷，813-819。一个涉及多粘菌素衍生物和革兰氏阴性菌结合的研究实例参见M．Vaara & P．Viljanen，“多粘菌素B九肽和革兰氏阴性菌的结合”《抗微生物剂和化疗学》1985，第27卷，548-554页。革兰氏阴性菌的膜是半通透性分子“筛”，它限制抗生素和宿主防御细胞进入其位于细菌分子内的靶位。因此，那些可以接近自启动摄取体系的阳离子和聚阳离子是凭借其与外膜渗透屏障的相互作用和分解该屏障的能力，达到提高革兰氏阴性病原菌对抗生素和宿主防御分子的敏感性。Hancock和Wong证实，许多种多肽能够克服渗透性屏障并且取名为“渗透化物(Permeabilizer)”(Hankcock & Wong，抗微生物剂，化疗剂(Anitimicrob．Agents Chemother．)，2648，1984)。此处所用术语“稠合环”可以是杂环或碳环。在此所用术语“饱和”是指稠合环中的各原子被氢化或被取代由此填满各个原子的价键的式I稠合环。此处所用术语“不饱和”是指其中稠合环中各个原子的价键未被氢或其它取代基填满的式I稠合环。例如，稠合环内的相邻碳原子可以彼此通过双键结合。不饱和现象还可以包括下列成对基团中的至少一对被消除且在这些消除位置处以双键完成环碳原子的价键；例如R5和R9；R8和R10；和R13和R14。此处所用术语“未取代”是指具有各个原子均被氢化至填满各原子的价键的部分。此处所用术语“卤素”是指卤素原子，例如氟、氯、溴或碘。氨基酸侧链的例子包括但不限于H(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、-(CH2-(C=O)-NH2(天冬酰胺)、-CH2-SH(半胱氨酸)和-CH(OH)CH3(苏氨酸)。烷基是可以取代或未取代的支链或直链烃。支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、异戊基、叔戊基、异己基。取代烷基可以具有1、2、3或多个分别取代了氢原子的取代基，所述取代基可以相同或不同。所述取代基是卤素(例如F、Cl、Br和I)、羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、羧基、保护的羧基、氰基、甲磺酰基氨基、烷氧基、酰氧基、硝基和低级烷基。此处所用术语“取代的”是指带有1、2、3或多个分别取代了氢原子的取代基的部分。取代基的实例包括但不限于卤素(例如F、Cl、Br和I)羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、羧基、保护的羧基、氰基、甲磺酰基氨基、烷氧基、烷基、酰基、酰氧基、硝基和低级烷基。所述芳基是C6-20芳香环，其中该环是由碳原子组成(例如C6-14、C6-10芳基)。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基和2，2-二溴乙基。所述连接基团是任何将式Ⅰ化合物与另一甾族化合物(例如第二式Ⅰ化合物)相连的二价部分。所述连接基团的实例是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。所属领域技术人员熟知多种氨基-保护基。通常，对保护基的种类没有严格限定，条件是该保护基应对任何位于化合物其它位置上的后继反应条件稳定，并且可以在适当点脱除而不对分子的剩余部分产生不利影响。此外，当实质性合成转化完成后，保护基可以被另一基团取代。显然，当一种化合物与在此公开的化合物的区别仅在于所公开化合物的一个或多个保护基被不同的保护基所代替时，该化合物属于本专利技术的范围。进一步的实例和条件可以参见T．W．Greene，《有机化学中的保护基》(第1版，1981，第2版，1991)。本专利技术还涉及一种用于合成其中R1至R14中的至少两个独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基的式I化合物的方法。该方法包括将式Ⅳ的化合物与亲电试剂相接触的步骤 其中，R1至R14中的至少两个是羟基，稠合环A、B、C和D的剩余部分如式Ⅰ的定义；生成式Ⅳ的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基。所述烷基醚类化合物被转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基，并且将该氨基前体化合物还原成为式I的化合物。上述方法中所用的亲电试剂包括但不限于2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环、2-碘乙酰胺、2-氯乙酰胺、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和烯丙基溴。优选的亲电试剂是烯丙基溴。本专利技术还涉及一种用于制备其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)胍基烷氧基的式Ⅰ化合物的方法。该方法包括令其中R1至R14中的至少两个是羟基的式Ⅳ化合物与亲电试剂相接触，生成式Ⅳ的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基。将该烷基醚类化合物转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基。将所述氨基前体化合物还原生成氨基烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)氨基烷氧基。所述氨基烷基醚类化合物与胍基生成亲电试剂接触，形成式Ⅰ的化合物。在此所用术语“胍基生成亲电试剂”是指用于制备式Ⅰ的胍基化合物的亲电试剂。该胍基生成亲电试剂的实例是HSO3-C(NH)-NH2。本专利技术还涉及一种用于制备其中R1至R14中的至少两个是H2N-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5是任意氨基酸的侧链的式Ⅰ化合物的方法。该方法包括将其中R1至R14中的至少两个是羟基的式Ⅳ化合物与保护的氨基酸接触，生成式Ⅳ的保护的氨基酸化合物，其中R1至R14中的至少两个是P．G．-HN-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5是任意氨基酸的侧链。将该保护的氨基酸化合物的保护基脱去，形成式I的化合物。本专利技术还涉及可以用作抗菌药物、细菌对其它抗生素的致敏物和菌膜破裂剂的药物组合物。该药物组合物可以有效治疗人体和动物所患的细菌感染。该药物组合物可以含有有效量的甾族衍生物，所述甾族化合物单独或与其它抗菌剂联合使用。不希望受到任何具体理论的限制，所述甾族衍生物通过与细菌外胞膜结合来发挥抑菌剂和杀菌剂的作用。甾族衍生物和菌膜之间的相互作用破坏了细胞膜的完整性，导致细菌细胞死亡。此外，本专利技术的化合物还可以使细菌对其它抗生素敏感。当甾族衍生物的浓度低于相应的最小抑菌浓度时，该衍生物通过提高细菌外膜的通透性，诱使细菌对其它抗生素变得更加敏感。用于定量分析所述甾族衍生物对细菌的作用的测量方法包括最低抑制浓度(MIC)的测定、最小杀菌浓度(MBC)的测定以及所述甾族衍生物降低其它抗生素(例如红霉素和新生霉素)的MIC的能力。所属领域技术人员应认识到，在此所述的化合物保留了某些存在于甾族化合物中的立体化学和电学特性。在此所用术语“相同构型”是指稠合甾族化合物上的取代基具本文档来自技高网...

【技术保护点】
按照式Ⅰ的化合物或它们的药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： 稠合环Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｄ独立地是饱和或全部或部分不饱和的；和 Ｒ↓［１］至Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）羟烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基、取代或未取代的芳基、Ｃ１－Ｃ１０卤代烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷氧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基羧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基氨基羰基、Ｈ↓［２］Ｎ－ＨＣ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｈ↓［２］Ｎ－ＨＣ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、（Ｃ１－Ｃ１０）叠氮基烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）氰基烷氧基、Ｐ．Ｇ．－ＮＨ－Ｃ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）胍基烷氧基和（Ｃ１－Ｃ１０）胍基烷基羧基，其中Ｑ５是任意氨基酸的侧链，Ｐ．Ｇ．是氨基保护基，和 Ｒ↓［５］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］分别独立地： 当稠合环Ａ、Ｂ、Ｃ或Ｄ中的一个为不饱和的环时被消除，以满足该位点的碳原子的价键；或 选自氢、羟基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）羟烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基、取代或未取代的芳基、Ｃ１－Ｃ１０卤代烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷氧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基羧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基氨基羰基、Ｈ↓［２］Ｎ－ＨＣ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｈ↓［２］Ｎ－ＨＣ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、（Ｃ１－Ｃ１０）叠氮基烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）氰基烷氧基、Ｐ．Ｇ．－ＨＮ－Ｃ（Ｑ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、（Ｃ１－Ｃ１０）胍基烷氧基和（Ｃ１－Ｃ１０）胍基烷基羧基，其中Ｑ５是任意氨基酸的侧链，Ｐ．Ｇ．是氨基保护基，和 条件是Ｒ↓［１］至Ｒ↓［１４］中至少两个基团独立地选自取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷氧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基烷基羧基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ１０）氨基...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗B萨维奇，李春红，
申请(专利权)人：杨伯翰大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]