一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤碱衍生物包括氧化衍生物、青藤碱Ｃ－１０取代衍生物。利用青藤碱结构中存在易被氧化的酚羟基，通过氧化，氧化去芳香化、共轭加成芳构化引入Ｃ－１０取代基等方法合成了青藤碱衍生物。本发明专利技术的青藤碱衍生物具有如下结构：使用体外肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ－ａ）抑制实验对所合成的化合物进行了活性评价，结果表明大多数化合物都表现出了一定的抗炎活性，一些化合物表现出了比青藤碱更好的活性，有望应用于类风湿关节炎（ＲＡ）等免疫类疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤碱衍生物包括氧 化衍生物、青藤碱C-IO取代衍生物。通过对青藤碱及其类似物的氧化，氧化去芳香化、共轭 加成芳构化引入C-IO取代基等方法，得到青藤碱衍生物。本专利技术还涉及这些青藤碱衍生物 在抗炎、免疫抑制活性方面的性质和用途。
技术介绍
青风藤是一常见中药，“青风藤〃名称始见于宋，《图经本草》和《本草纲目》都 有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、四肢疼痛麻 木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙江、江西、福建等省。青风 藤莲胶及根含青藤碱(Sinomenine)、青风藤碱(sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、 乙基青藤碱(ethylsinomenine,艮口异青藤碱isosinomenine)、四fi表小檗碱sinactine)、 尖防己碱(acutumine)、N-去甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱 (magnof lorine)，另含微量的光千金藤碱(st印herine)、白兰花碱(michelalbine)、dl_紫 丁香树脂酚(dl -syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。I、Ν 1710_V、\0\ OHO青藤碱1青藤碱(sinomenine，1)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉 类生物碱，化学名称为，(9a, 13a, 14a) -7,8- 二脱氢_4_羟基_3，7- 二甲氧基-17-甲基-吗 啡喃-6-酮，分子式为C19H23NO4,分子量为329. 38，2(1Β = -7Γ，(c = 2. 1，乙醇)。青 藤碱结构与吗啡类似，由氢菲核及乙胺桥组成，含有四个环，三个手性中心，化合物的编号 如图所示。青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等多种药理活性，临床用于 治疗类风湿性关节炎、心律失常等疾病。治疗类风湿性关节炎是青藤碱疗效最确切的临 床应用。目前，已有正青风痛宁片、青藤碱缓释片、盐酸青藤碱注射剂、毛青藤碱片等制剂 应用于临床，主要的给药途径有口服、肌肉注射、穴位注射、离子导入等。类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜 炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。类风湿性关节 炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。目前，用于治疗类类风湿性关节炎 的药物主要有以阿司匹林为代表的非留体抗炎药物，皮质激素类药物，疾病调节剂如金制剂(金诺芬)、青霉胺、氯喹、左旋咪唑、免疫抑制剂(如氨甲蝶呤(MTX)，中药雷公藤、昆明 山海棠、青藤碱等。而青藤碱相对其它药物在结构上有其独特性，相对目前非留体抗炎药物 的研究已经比较成熟，青藤碱的研究还远远不够深入，对其开展研究具有独特的价值。青藤碱单体制剂应用于临床存在的主要缺陷有青藤碱本身生物半衰期较短，药 剂量偏大，且临床治疗一般需长期口服；青藤碱具有很强的释放组胺作用，容易引起皮疹， 同时临床上还伴有胃肠道不良反应等副作用；还有就是青藤碱本身对光、热不够稳定，易分 解。 因而围绕如何提高药物疗效、降低毒副作用，改变青藤碱原料的刺激性和不稳定 性，人们对其剂型开展了广泛的研究，有较多的报道。通过采用适宜的剂型如缓释、控释、凝 胶、喷雾剂等新剂型，在某种程度上确实提高青藤碱的临床疗效，降低不良反应，取得了一 定的成果。但要从根本上解决青藤碱的上述缺点，仅仅通过剂型的改良很难完成，需要对青 藤碱的结构进行修饰和改造，开展药物化学方面的研究与优化，以获得高效、低毒的新一代 青藤碱衍生物。目前为止，国内有多个研究小组和单位对青藤碱开展了研究，这也体现了青藤碱 的中国特色。叶仙蓉等(药学学报，2004，39 (3)，180-183)对青藤碱C环进行了结构改 造。上海药物所的秦国伟课题组以青藤碱作为先导化合物开展了记忆增强类药物的研究 (W02004048340A1)。南京大学的潘毅课题组(CN1785976A，CN1785977A, CN1821244A)、李 建新课题组(CN101265266，CN101148437A)，湖南正清制药集团有限公司(CN1876634A)， 四川大学(CN1800164A，CN1948291A)、我们课题组(CN1687065A、CN1687070A)以及专利 W0200707070等对青藤碱类化合物开展了抗炎、免疫抑制活性方面的结构改造和研究。青藤碱结构中存在酚羟基，容易在氧化剂作用下被氧化。由此，我们研究了青 藤碱在氧化条件下的反应性，获得了一系列结构新颖的衍生物，并通过体外肿瘤坏死因 a(TNF-a)抑制实验评价了它们的活性。TNF-α细胞来源广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质 细胞、平滑肌细胞、星形细胞、成骨细胞等。心脏含有的巨噬细胞，是炎性细胞因子TNF-a的 丰富来源。人TNF-α基因编码前体蛋白，其信号肽将前体蛋白固定为在细胞膜上，成为具 有活性的跨膜干扰素。经酶剪切去除信号肽生成分泌型TNF-α，分子质量为17KD，NF-κ B 和Ρ38-ΜΑΡΚ信号通路参与TNF-α表达。TNF-a具有广泛的生物学活性，如参与炎性反 应和免疫应答、抗肿瘤、参与内毒索性休克等病理过程，引起恶病质等，其具有双重作用一 方面在机体免疫调节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另一方面若持续释放 或产生过多则会引起发热、休克、恶病质等。同时TNF-a可进一步诱导白介_6、白介-8、白 介-10等细胞因子的产生，这些促炎性细胞因子参与体内急性反应、发热反应、引起趋化肽 释放等，还可使内皮细胞活化而导致血管通透性增加。TNF-α在类风湿关节炎中的作用TNF_a是类风湿关节炎发病机制中居中心地 位的促炎症细胞因子，参与类风湿关节炎的发生发展过程。TNF-a主要由巨噬细胞产生， 可以诱导其他炎症因子如白细胞介素一 1、白细胞介素一 6等的产生，激活黏附因子，促进 金属蛋白酶的产生，抑制软骨蛋白多糖合成，造成骨和软骨的破坏。现在临床上主要是应用 抗TNF-a抗体和可溶性TNF-a受体融合蛋白治疗抗体类风湿关节炎，并取得良好的疗效。 通过体外测定化合物对肿瘤坏死因子a (TNF-a)抑制率可以有效地评价了它们的抗炎、免疫抑制活性。
技术实现思路
本专利技术第一个目的是提供几种青藤碱氧化产物及在此基础上的衍生物。本专利技术的 第二个目的是提供制备上述青藤碱衍生物的方法。本专利技术的第三个目的是提供上述青藤碱 衍生物在抗炎、免疫抑制方面的药用价值研究。本专利技术的青藤碱衍生物具有如下结构<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1 = H或 R10CO ;R2 = H或 R10CO ；R3 = Rn0、R12S、R13R14N、0H、R1(1C00 或 ^ ^.R4 = H 或 R16R17R18Si ;R5 = R11O, OH 或 CH3COO ；R6 = H 或 R11O ;本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种青藤碱衍生物，具有如下结构：＊＊＊其中Ｒ↓［１］＝Ｈ或Ｒ↓［１０］ＣＯ；Ｒ↓［２］＝Ｈ或Ｒ↓［１０］ＣＯ；Ｒ↓［３］＝Ｒ↓［１１］Ｏ、Ｒ↓［１２］Ｓ、Ｒ↓［１３］Ｒ↓［１４］Ｎ、ＯＨ、Ｒ↓［１０］ＣＯＯ或Ｒ↓［４］＝Ｈ或Ｒ↓［１６］Ｒ↓［１７］Ｒ↓［１８］Ｓｉ；Ｒ↓［５］＝Ｒ↓［１１］Ｏ、ＯＨ或ＣＨ↓［３］ＣＯＯ；Ｒ↓［６］＝Ｈ或Ｒ↓［１１］Ｏ；Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］＝羰基；Ｒ↓［７］＝Ｈ、卤素或羟甲基；Ｒ↓［８］＝羟基或Ｈ；Ｒ↓［９］＝羟基或Ｈ；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］＝羰基；Ｒ↓［１０］＝Ｃ↓［１～４］的烃基；Ｒ↓［１１］＝Ｃ↓［１～１０］烃基；Ｒ↓［１２］＝Ｃ↓［１～１０］烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氧杂环、或者带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是Ｃ↓［１～１０］的烃基、卤素、Ｃ↓［１～４］的烷基、或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；Ｒ↓［１３］＝Ｃ↓［１～１０］烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氧杂环、或者带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是Ｃ↓［１～１０］的烃基、卤素、Ｃ↓［１～４］的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；Ｒ↓［１４］＝Ｈ或Ｃ↓［１～１０］的烃基；Ｒ↓［１５］＝Ｃ↓［１～１０］的烷基；Ｒ↓［１６］＝Ｃ↓［１～１０］的烃基或苯基；Ｒ↓［１７］＝Ｃ↓［１～１０］的烃基或苯基；Ｒ↓［１８］＝Ｃ↓［１～１０］的烃基或苯基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚祝军，孙兵，楼杨通，陈爱中，马钊，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]