稳定的乳化组合物制造技术

本发明专利技术公开一种乳化组合物，其包含（Ａ）在酸性范围稳定的化合物，及（Ｂ）缓冲剂，其中该乳化组合物的ｐＨ被调节至约３．７～５．５。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定性得到改进的乳化组合物。技术背景WO 99/46242记载了 (i)下式的化合物& (laa) SO一 一Ar，以及(ii)下式所示的化合物jf (le)式中Ra代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-ORh所示的基团(其中Rh代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团(其中Rh的意义同上，R"与Rh相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，RGa代表氢原子或脂族烃基，或者Ra和R^结合在一起形成化学键，Ara代表任选具有取代基的芳族烃基，式(CH^ T所示的基团<formula>formula see original document page 7</formula>可以为式((^!>^所示的基团或者式(e^J\所示的基团，及n代表1 4的整数]，或者它们的盐和前药，其具有抑制一氧化氮(NO) 产生作用并对炎性细胞因子如TNF-a、 IL-1、 IL-6等的产生具有抑制效果， 且可以用作预防和治疗包括心脏病、自身免疫性疾病、炎性疾病、中枢神经 系统疾病、传染病、脓毒病、脓毒性休克等疾病的药物。该申请还记载道，油性注射剂可通过溶解、悬浮或乳化该化合物于植物 油或丙二醇中来制备(专利文件1)。此外，WO 01/10826记载了下式所示的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(I),或者它们的盐和前药，其具 有抑制一氧化氮(NO)产生作用并对炎性细胞因子如TNF-a、 IL-1、 IL-6等的 产生具有抑制效果，且可以用作预防和治疗包括心脏病、自身免疫性疾病、 炎性疾病、中枢神经系统疾病、传染病、脓毒病、脓毒性^木克等疾病的药物 (专利文件2)。 国际公开No. 1999-46242小册子 国际公开No. 2001-10826小册子
技术实现思路
本专利技术的目的是提供包含在酸性范围稳定的化合物的乳化组合物，所述 在酸性范围稳定的化合物以前述具有改进稳定性的化合物为代表。依照本说明书，术语"在酸性范围稳定的化合物"是指在约pH6以上 的中性或碱性范围容易分解或者产生类似物而在酸性范围(约pH 6或更小) 高度稳定的化合物。具体地，在酸性范围稳定的化合物为这样的化合物，即 当处于酸性范围的化合物和处于中性或i咸性范围的该化合物于相同条件(温 度、湿度、期限等)下贮存并检查其质量时，该化合物在酸性范围很少分解件下贮存时是稳定的，但却难以在中性或碱性范围条件下贮存或使用，因为 它们在这样的条件下不稳定。例如，当将前述在酸性范围稳定的化合物制成 乳化组合物时，由于乳化组合物通常在中性范围稳定，所以化合物稳定的范 围与乳化组合物稳定的范围不匹配，因而难以得到稳定性良好的组合物。得不到稳定组合物的原因是当通过乳化在酸性范围稳定的化合物制备中性范 围的乳化组合物时化合物的分解，当制备酸性范围的乳化组合物时，包含于 乳化组合物中作为乳化剂的磷脂等主要在通过蒸汽高压灭菌或者长期贝i存 时分解，并因为分解而产生游离脂肪酸、降低乳化组合物的pH，进而降低 乳化组合物的稳定性。另外出现的问题是，随着pH的降低，促进了乳化组 合物的分解。it匕夕卜，Washington与其同事在'Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145， 1996'中公开道，如果向乳化组合物中添加电解质，则乳化组合物 的稳定性降低，因此公知的是不应该添加电解质如緩沖剂。考虑到前述问题，通过敏锐的调查研究，本专利技术人发现，pH被调节至 约3.7 5.5并包含上述酸性范围稳定的化合物和緩沖剂的乳化组合物在通过 蒸汽高压灭菌或长期贮存时令人意想不到地不发生任何pH变化，并且表现 出极其有利的稳定性，进而提供优异的功效。基于该发现，专利技术人进行了进 一步的研究并由此实现了本专利技术。因此，本专利技术提供一种乳化组合物，包含(A)在酸性范围稳定的化合物和(B)緩沖剂，其中pH被调节至约3.7 5.5。项的乳化组合物，其还包含阴离子型合成磷脂作为乳化剂。项或的乳化组合物，其中(A)在酸性范围稳定的化合物为(a)下式所示的化合物或其盐或前药[其中R代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基， 任选具有取代基的杂环基，式OR所示的基团(其中W代表氢原子或任选具 有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团(其中R'b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，111￡与R"相同或 相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R°代表氢原子或脂族烃 基，或者R和RG结合在一起形成化学键，环A为任选被1 4个选自下列的取代基取代的环烯(l)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR/所示的基团(其中Ri^^同上)，及(4)卣原子，Ar代 表任选具有取代基的芳族烃基，式(叫^^^所示的基团可以是式叫^2X所示的基团或者式叫o:所示的基团，及n为1 4的整数]，或者(b)下式所示的化合物或其盐或前药<formula>formula see original document page 10</formula>。项的乳化组合物，其中式(I)所示的化合物为(6尺)-6-环己-l-烯-l-羧酸乙酯，d-6-环己-l-烯_1_叛酸乙酯，6-环己-l-烯-l-羧酸乙酯或者6-环己-1 -烯-1 -羧酸乙酯。项或的乳化组合物，其中所述緩冲剂为1、 2或多种选自下列的缓冲剂乙酸緩冲剂，乳酸緩沖剂，杵檬酸緩冲剂，及磷酸緩冲剂。 项的乳化组合物，其中所述乙S吏缓冲剂为乙酸和乙酸钠。 项或的乳化组合物，其中所述緩沖剂浓度为100mM或更小。 项的乳化组合物，其还包含选自下列的组分油成分，乳化剂，水，及其组合。项的乳化组合物，其为水包油型。项或的乳化组合物，其包含分散相粒子和分散相粒子分散于其 中的水，所述分散相粒子包括在酸性范围稳定的化合物、油和乳化剂。项的乳化组合物，其中所述分散相粒子的平均粒径为约0.025 至约0.7 iam。项的乳化组合物，其中所述分散相粒子和分散相粒子分散于其 中的水不发生相分离并且是稳定的。项的乳化组合物，其不包含视觉上可识别的游离的油滴。项的乳化组合物，其中所述油成分为植物油。项的乳化组合物，其中所述植物油为豆油。项的乳化组合物，其中所述乳化剂为磷脂。项的乳化组合物，其中所述磷脂为蛋黄卵磷脂或磷脂酰甘油。项的乳化组合物，其中所述阴离子型合成磷脂为磷脂酰甘油。项的乳化组合物，其中所述油的比例为整个组合物的约1 30%重量。项的乳化组合物，其中所述乳化剂的比例为整个组合物的约 0.1 10%(W/V)。项或的乳化组合物，其中所述磷脂酰甘油为二肉豆蔻酰磷脂 酰甘油。项的乳化组合物，其还包含豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和水。 项或的乳化组合物，其为注射剂用乳化组合物。 项或的乳化组合物，其中所述在酸性范围稳定的化合物的比例 为整个组合物的约0.001 95%重量。—种制备乳化组合物的方法，该乳化组合物包含(A)在酸性范围稳定 的化合物和(B)緩冲剂，该方法包括调节本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乳化组合物，包含：　　　　（Ａ）在酸性范围稳定的化合物，及　　　　（Ｂ）缓冲剂，　　　　所述乳化组合物的ｐＨ被调节至约３．７～约５．５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：浅川直树，道圆隆行，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]