本发明专利技术提供一种Ｒ－莫达非尼的新晶型，其产生的Ｘ－射线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰：８．３０，４．２１，还包括强度峰：１２．６３，６．１９，４．３８，４．２５，３．９３，和包含１０．７，２１．１和２２．４度以及的７．０，１４．３，２０．２，２０．９，２２．６和４０．５度２θ。该种Ｒ－莫达非尼新晶型的制备包括以下步骤：氨化物使用乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂结晶得到Ｒ－莫达非尼粗品；将上述Ｒ－莫达非尼粗品通过无水乙醇重结晶得到Ｒ－莫达非尼晶型Ａ。本发明专利技术的Ｒ－莫达非尼晶型Ａ具有热力学稳定，且流动性好，易于加工成制剂产品等优点，另外本发明专利技术提供的Ｒ－莫达非尼晶型Ａ的制备方法对环境友好，还具有收率高、易于工业化操作的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种R-莫达非尼的新晶型，以及这种晶型的制备方法。
技术介绍
R-莫达非尼(R-modafinil，亦称 Armodafinil)是莫达非尼(modafinil)的左旋 体，R-莫达非尼比S-modafinil及modafinil有更长的半衰期，作用更持久。临床用来治疗 阻塞性睡眠呼吸中止综合征伴随的过度睡眠、昏睡病、轮班性睡眠障碍等。FDA已经与2007 年6月15日批准了 armodafinil以商品名NUVIGIL在美国上市。R-莫达非尼和莫达非尼有着不同的化学结构，如下图所示 美国专利US4927855中给出了以下路线制备R-莫达非尼 莫达非尼酸通过甲基苄胺拆分得到R-莫达非尼酸，再通过硫酸二甲酯进行甲酯 化，最后通入氨气氨化即可得(US4927855 Preparation I)。但是上述专利并没有涉及R-莫 达非尼的多晶型现象。美国专利US7132570给出了 I，II，III，IV，V五种R-莫达非尼的多 晶型物，该专利认为Form I是热力学稳定的；同时，该专利在制备Form I时候用到了二甲 苯、四氢呋喃、1，4_ 二噁烷、而二乙醚等环境不友好的溶剂。
技术实现思路
鉴于此，针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种稳定性好的 R-莫达非尼新晶型；本专利技术的另一目的是提供一种避免使用对环境不友好的溶剂制备所述R-莫达非 尼的方法。本专利技术的目的是这样实现的R_莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的X-射 线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰8. 30,4. 21,3. 96(A)。进一步，其产生的X-射线衍射光谱在下列晶面间距还包括强度峰12.63，6. 19， 4. 38，4. 25，3. 93,2. 23(A) 0进一步，其产生的X-射线衍射光谱包含10.7，21.1和22.4度的20。再进一步，其产生的X-射线衍射光谱还包含7. 0，14. 3，20. 2,20.9, 22. 6和40. 5 度的2 θ。一种R-莫达非尼新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)氨化物使用乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂结晶得到R-莫达非尼粗品；所述氨化物采用R-莫达非尼甲酯通入氨气并浓缩后得到；(2)将上述R-莫达非尼粗品通过无水乙醇重结晶得到R-莫达非尼晶型A。相比现有技术，本专利技术具有如下优点本专利技术的R-莫达非尼晶型A具有热力学稳定，且流动性好，易于加工成制剂产品 等优点，另外本专利技术提供的R-莫达非尼晶型A的制备方法对环境友好，还具有收率高、易于 工业化操作的特点。附图说明图1为本专利技术R-莫达非尼晶型A的X-衍射光谱图。最佳实施方式如图1所示，本专利技术经过多次结晶试验后得到一种比US7132570中Form I更稳定 的R-莫达非尼新晶型，在此记作晶型A。这种晶型A具有下面的X-射线衍射光谱，其中d代表晶面间距且比值(1/10)代 表相对强度。 R-莫达非尼晶型A的制备，包括R-莫达非尼粗品的制备和R-莫达非尼粗品的重 结晶，具体步骤包括1、R-莫达非尼粗品的制备原料及用量如表1 其中，氨化物由R-莫达非尼甲酯通入氨气并浓缩后得到，如US4927855 PreparationI记载可得，为现有技术。操作步骤在盛有氨化物47. O克IL的三口反应瓶中依次加入无水乙醇500ml和乙酸乙酯 93ml，再在水浴加热中至回流，溶清后趁热过滤，抽去大部分热水，自然降温50士5°C保温析 晶1-2小时；再以10-15°C /h降温至10 15°C，析晶0. 5_lh，过滤；用20ml经冷却的无水 乙醇浸洗，滤干得35 士 2克，收率78 士 5 %。2、R-莫达非尼晶型A的制备原料及用量如表2: 操作步骤在IL三口反应瓶中依次加入上述方法制备的R-莫达非尼粗品35g和乙醇 400ml，水浴加热至回流，溶清，抽去大部分热水，自然降温50士5°C保温析晶1-1. 5小时；以 10-15°C /h降温至10 15°C左右，析晶0. 5-lh，过滤，再用20ml经冷却的无水乙醇浸洗， 滤干得成品30士2克，收率83士5%。以下为对本专利技术R-莫达非尼新晶型具体的测试条件，见表3。本专利技术还涉及包括R-莫达非尼晶型A与药学可接受的载体结合之药物组合物。这 些组合物可口服、经由粘膜(例如，眼、鼻、肺、胃、肠、直肠、阴道粘膜或泌尿装置)或非肠道 (如皮下、真皮内、肌内、静脉内或腹膜内)给药。根据优选实施方案，本专利技术的药物组合物是以片剂、丸剂、颗粒剂或立即释放或控 释颗粒剂的形式，粉剂、胶囊剂、液体混悬液、凝胶或乳液的形式，或作为冻干产物，或优选 片剂、胶囊剂、液体混悬液或凝胶的形式给药。用于给药的载体可包括一种或多种药学可接 受的赋形剂，它们可确保多晶型的稳定性(例如，多晶型物溶于油中的混悬液)。表3 权利要求R 莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的X 射线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰8.30，4.21，F2009101039648C0000011.tif2.权利要求1所述的R-莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的X-射线衍射光谱在 下列晶面间距还包括强度峰12. 63，6. 19，4. 38，4. 25，3. 93，2. 23(A)。3.权利要求1所述的R-莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的X-射线衍射光谱包 含 10. 7，21. 1 和 22. 4 度的 2 θ。4.权利要求1所述的R-莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的X-射线衍射光谱还 包含 7. 0，14. 3，20. 2,20. 9, 22. 6 和 40. 5 度的 2 θ。5.R-莫达非尼新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)氨化物使用乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂结晶得到R-莫达非尼粗品；所述 氨化物采用R-莫达非尼甲酯通入氨气并浓缩后得到；(2)将上述R-莫达非尼粗品通过无水乙醇重结晶得到R-莫达非尼晶型Α。6.如权利要求5所述的R-莫达非尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中 氨化物乙酸乙酯无水乙醇的重量体积比为45-50 (g) 90-95 (ml) 500-550 (ml)；步 骤(2)中R-莫达非尼粗品与无水乙醇的重量体积比为32-38 (g) 400-420 (ml)。全文摘要本专利技术提供一种R-莫达非尼的新晶型，其产生的X-射线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰8.30，4.21，还包括强度峰12.63，6.19，4.38，4.25，3.93，和包含10.7，21.1和22.4度以及的7.0，14.3，20.2，20.9，22.6和40.5度2θ。该种R-莫达非尼新晶型的制备包括以下步骤氨化物使用乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂结晶得到R-莫达非尼粗品；将上述R-莫达非尼粗品通过无水乙醇重结晶得到R-莫达非尼晶型A。本专利技术的R-莫达非尼晶型A具有热力学稳定，且流动性好，易于加工成制剂产品等优点，另外本专利技术提供的R-莫达非尼晶型A的制备方法对环境友好，还具有收率高、易于工业化操作的特点。文档编号C07C317/44GK101898983SQ20091010396公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日专利技术者姚全兴, 左小勇本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｒ－莫达非尼的新晶型，其特征在于，其产生的Ｘ－射线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰：８．３０，４．２１，３．９６（＊）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：左小勇，姚全兴，
申请(专利权)人：重庆凯林制药有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85
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