本发明专利技术涉及莫达非尼和至少一种组胺Ｈ３受体拮抗体或反向激动剂的组合，其可特别地被用于治疗发作性睡病－猝倒，更通常用于睡眠、觉醒和警醒的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂的组合本专利技术涉及莫达非尼和组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组 合，特别用于治疗发作性睡病-猝倒。发作性睡病-猝倒或热利诺综合征是罕见但严重的以日间过度嗜 睡为特征的病症，该病症可以对正常的职业和社交活动构成极端障碍， 并且该病症伴随有或多或少的频繁发作的猝倒(由随着笑或恐惧而变化 的情绪触发的肌张力突然丧失)和快速眼动睡眠的不规则性发作(在觉 醒期间和睡眠期间)，有时与入睡前发生的幻觉有关。另外，罹患发 作性睡病的个体具有不同程度的认识损伤并倾向于肥胖(综述参见 Dauvilliers等人，Clin. Neurophysiol., 2003, 114, 2000; Baumann禾口 Bassetti, Sleep Med. Rev.， 2005, 9, 253)。该病症由脑中一组产生两种肽(增食欲素(orexins)，又名开胃素 (hypocretins))的神经元缺失所引起，其位于前丘脑下部并发射到调节 觉醒和睡眠的主要一组的胺能神经元。罹患该病症的患者通常在脑脊 髓液中具有极低水平的增食欲素。增食欲素剔除小鼠表现出许多在发作性睡病受试者中所表现出的症状，证实了这些肽的作用并从而提供 了该疾病的优异的动物模型(Chemelli等人，Cell, 1999, 98, 437)。尽管已经存在可以改善发作性睡病的症状的几种类型的疗法，但 是它们没有完全地减轻症状，并且进一步地，可以引起严重的副作用 而限制了它们的可用性。例如，安非他明或相似物例如哌甲酯，其释放儿茶酚胺，它们被 用于治疗日间瞌睡，但是这些药物引起过度兴奋状态以及心血管紊乱， 并且还存在药瘾的可能。莫达非尼，是一种其作用机理尚不清楚的药物，也改善日间瞌睡 而不像安非他明那样引起许多的副作用。尽管如此，其效力是有限的，并且其可导致头疼和恶心，特别是以高剂量使用时。另外，安非他明和/或莫达非尼似乎不改善该疾病的大部分的行为不能(disabling)症状中的一些，特别是猝倒发作，认知缺陷和体重增加。关于猝倒，其治疗包括抗抑郁药和羟丁酸盐。前者的有效性尚未被显示(Cochrane Database Syst. Rev., 2005， 20， 3)，并且后者是非法滥用的药 物并且其使用受限。还已表明组胺H3受体拮抗体诱导脑中释放组胺的组胺能神经元 的活化，组胺是一种在维持觉醒中起到决定性作用的神经递质 (Schwartz等人，Physiol. Rev. 1991, 71, 1)。专利技术概述以一种想不到的方式，本专利技术人表明了组胺H3受体拮抗体或反向 激动剂具有抗猝倒的可能性。这种可能性被莫达非尼有利地增强，然而，莫达非尼自身不发挥任何的抗猝倒活性，即使在高剂量下也是如 此。基于这些发现，这些发现通过采用可靠的增食欲素剔除小鼠模型 获得，本专利技术人建议采用H3受体拮抗体或反向激动剂与莫达非尼的组 合来完全治疗发作性睡病的全体症状谱。因此，本专利技术的目的涉及药物组合物，其在生理学可接受的介质 中包括莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂。本专利技术的另一个目的涉及莫达非尼与至少一种组胺H3受体拮抗 体或反向激动剂的组合在制备用于治疗睡眠、觉醒和警醒的病症的药 物中的应用。所述组合可特别用于治疗发作性睡病-猝倒，和用于预防 猝倒发作。根据具体的实施方案，莫达非尼和H3受体桔抗体或反向激动剂可 以组合在相同的药物组合物中。它们还可被计划用于分开给药。在这点上，本专利技术另外提供了药 包，其在同一包装内包括- 药物组合物A，其包括在生理学可接受的介质中的莫达非尼；- 药物组合物B，其包括在生理学可接受的介质中的组胺H3受 体拮抗体或反向激动剂。专利技术详述 莫达非尼本专利技术使用的莫达非尼可以为消旋形式，或者作为其光学异构体 之一。美国专利4,177,290描述了消旋形式的莫达非尼，也称2-二苯甲基 亚硫酰基乙酰胺。然而，在本专利技术中，优选左旋对映体，如美国专利4,927，855所描 述的。本专利技术还包括莫达非尼的水合物和溶剂合物。 H3受体拮抗剂或反向激动剂本专利技术使用组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。术语"反向激动剂" 是指H3受体配体使受体的构成活性反转的性质。通常，反向激动剂发 挥相反的激动剂效果，并且这两个效果都被拮抗剂所阻断。咪唑衍生物特别地可用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。然而， 优选使用专利申请WO00/06254中描述的拮抗剂或反向激动剂化合物。因此，在优选实施方案中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂是由式 (I)表示的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(I)其中-111和112相同或不同，各自独立地表示垸基或环烷基:或者连同与之连接的氮原子一起形成- 饱和的氮环N (CRaRb)rm为2-8，或者形成 非芳族不饱和的氮环<formula>formula see original document page 14</formula>p和q独立地为0至U 3禾Q r为0到4，条件是p和q不同时是0并 且2《p+q+r《8，Ra'd独立地为氢原子或烷基、环垸基或烷氧羰基，或者 - 吗啉基或-N-取代的1-哌嗪基<formula>formula see original document page 14</formula>R为烷基、环垸基、垸氧羰基、芳基、芳基垸基、烷酰基或芳酰基。i) A"链选自直链或支链的、饱和或不饱和的烃链，包含1到6个 碳原子，烃链任选地被可以是硫原子的杂原子所间断，ii) X"选自氧原子和硫原子，-NH-， -NHCO-， -N(烷基)CO-， -NHCO丽，-NH-CS-NH-， -NHCS-， -O-CO-， -CO-O-， -OCONH-， -OCON(烷基)-，-OCON(链烯)，-OCONH-CO-， -CONH-， -CON(烷 基)-，-SO- ， -CO- ， -CHOH- ， -N(烷基，饱和或不饱和的)， -S-C(=NY")—N-Y"-，其中Y"相同或不同，和-NR,,C(=NR".,)-NR',,，其中 R..和R'.，表示氢原子或垸基部分和R",，表示氢原子或另外的带负电的基 团，该带负电的基团可以选自氰基或COYr基团，YJ表示垸氧基；iii) B"链选自芳基，芳基烷基，芳基烷酰基；直链垸基链 -(CH2)n-， n为l到5，或包含2-8个碳原子的支链烷基链，任选地被一个 或多个氧原子或硫原子所间断的烷基链；和-(CH2)n,，-0-或-(CH2),S-基 团，其中n',为l或2;和iv) Y"选自直链或支链的包含l到8个碳原子的烷基；包含3到6个 碳原子的环烷基；双环垸基；环烯基；任选地被苯基取代的芳基；包 含1或2个选自氮和硫的杂原子的5或6元杂环部分，该杂环部分任选地 被取代；和由苯核与诸如上面定义的杂环稠合所得的二环部分；或者i') A〃链选自直链或支链的、饱和或不饱和的-(CH2V-烷基，其中 n〃为l到8的整数；直链或支链的包含1到8个碳原子的链烯基；和直链 或支链的包含1到4个碳原子的炔本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，其包括在可药用介质内的莫达非尼和至少一种组胺Ｈ３受体拮抗体或反向激动剂，所述拮抗剂或反向激动剂不是式（Ⅴ）表示的化合物： ＊＊＊ 式Ⅴ， 其中 在包含Ａ和Ｂ的环中： １）Ａ、Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］为ＣＨ ； ２）Ａ为ＣＨ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］之一为Ｎ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］的另一个为ＣＨ；或者 ３）Ａ为不存在，Ｂ↑［１］为ＣＨ，和Ｂ↑［２］为Ｏ； Ｌ为Ｃ↓［１－４］亚烷基或共价键； Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）－Ｏ－，－ （ＣＨ↓［２］）ｎＣ≡Ｃ－（其中基团－Ｏ－和－Ｃ≡Ｃ－连接至环），羰基，或硫代羰基； ｍ为２、３或４； ｎ为１、２、３或４； Ｒ↑［１］，任选地被Ｒ↑［ｐ］一取代或二取代且独立地选自：Ｈ，Ｃ↓［１－７］烷基，Ｃ↓［２－７］ 炔基，Ｃ↓［３－７］环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有１或２个选自Ｏ、Ｓ、－Ｎ＝、＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子且具有０、１或２个双键的５、６或７元芳族杂环； Ｒ↑［２］，任选地被Ｒ↑［ｐ］一取 代或二取代且独立地选自：Ｃ↓［１－７］烷基，Ｃ↓［２－７］炔基，Ｃ↓［３－７］环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有１或２个选自Ｏ、Ｓ、－Ｎ＝、＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子且具有０、１或２个双键的５、６或７元非芳族杂环； 或者，作为替代， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］二者连同与之连接的氮结合形成环，所述环选自： １）４到７元非芳族杂环，所述杂环具有０或１个另外的杂原子，具有０、１或２个双键，具有０、１或２个作为羰基的碳元素，具 有０、１或２个取代基Ｒ↑［ｑ］，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自Ｏ、Ｓ、－Ｎ＝、＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基， ２）稠合到苯并或吡啶并基团的４到７元非芳族杂环，所述杂环具有０或１个另外的杂原子，具有０或１个另外 的双键，具有０、１或２个作为羰基的碳元素，具有０、１或２个取代基Ｒ↑［ｑ］，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并选自Ｏ、Ｓ、－Ｎ＝、＞ＮＨＣ↓［１－４］烷基。 Ｒ↑［ｐ］独立地选自：－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基 ，Ｃ↓［３－６］环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤代，－ＯＨ，－ＯＣ↓［１－６］烷基，－ＯＣ↓［３...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：让查尔斯施瓦茨，珍妮玛丽勒孔特，
申请(专利权)人：百奥杰特公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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