莫达非尼药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物，包括具有限定尺寸的粒子形式的莫达非尼。莫达非尼的粒子尺寸可对药物的效力和安全性有显著影响。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及乙酰胺衍生物莫达非尼。莫达非尼(C15H15NO2S)为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，又名2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺。
技术介绍
莫达非尼已经被描述呈现“神经心理学药理学领域，其特征在于，存在活动过度的兴奋和运动过强；以及不存在刻板症(除了高剂量时)和阿扑吗啡和安非他明的效果强化”(美国专利4,177,290；以下称为“‘290专利”，该文献被引入本文以供参考)。单独服用莫达非尼会引起小鼠的运动活性增加以及猴子的夜间活动增加(Duteil et al.，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫达非尼的神经心理学药理学性质显著不同于安非他明(Saletu et al.，Int.J.Clin.Pharm.Res.9183(1989))。莫达非尼被认为可以调节中枢突触后α1-肾上腺素能受体，而不参予多巴胺能系统(Duteil et al.，supra)。莫达非尼已经被成功试验用于人体，治疗先天性睡眠嗜睡和发作性睡病(Bastuji et al.，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。发作性睡病是一种慢性失调，其特征为间歇性睡眠发作、持久过度的日间嗜睡和反常的快速眼运动(“REM”)睡眠指征如睡眠-发作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉、或二者都有(Assoc.of SleepDisorders Centers，Sleep 21(1979))。大多数具有发作性睡病的患者的夜间睡眠也会被破坏(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。病理性嗜睡，无论是因为发作性睡病还是其它原因，都是失能性的和具有潜在危险的。除了发作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠损失(Carskadon et al.，Sleep，5S73(1982)；Carskadon et al.，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger et al.，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠失调(InternationalClassification of Sleep DisordersDiagnostic and Coding Manual，American Sleep Disorder Association，Rochester，Minn.(1990))。无论是因为发作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都会产生无意识睡眠的发作、注意力降低和行为错误。因而，它与多种运输和工业事故相关联(Mitler et al.，Sleep 11100(1988))。可以减少或消除病理性嗜睡的治疗剂将不仅对单个病人而且对公众健康和安全具有重要意义。莫达非尼的其它用途已经被提出。美国专利5,180,745公开了使用莫达非尼为人体提供神经保护作用，特别是用于治疗帕金森病。莫达非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亚磺酰-乙酰胺可能对抑郁、睡眠过度和阿尔茨海默病的治疗具有潜在好处(美国专利4,927,855)。欧洲公布申请547952(公布于1993年6月23日)公开了使用莫达非尼作为抗缺血性药。欧洲公布申请594507(公布于1994年4月27日)公开了使用莫达非尼治疗尿失禁。美国专利RE37,516公开了具有限定粒子尺寸的药物组合物，尤其是其中对于组合物中的占累积总有效量的95％的莫达非尼粒子的直径小于约200微米的组合物。专利技术概述本专利技术公开了一种莫达非尼的组合物，包括但不限于药物组合物，其中莫达非尼为“小粒子”、“大粒子”和任选的“极大粒子”的粒子混合物的形式。通过正确控制小粒子、大粒子和极大粒子在混合物中的分布和数量，药物组合物在摄取后的溶出度和吸收可以被优化，从而提供可以有效改变受体嗜睡状态的组合物。在一个实施方案中，本专利技术包括一种药物组合物，其具有来自莫达非尼散装批料的两部分或多个部分固体莫达非尼粒子。每个部分莫达非尼具有限定的粒子尺寸范围，在散装批料中出现的一个或多个粒子尺寸范围没有在药物组合物中表现。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种也具有两部分或多个部分固体莫达非尼粒子的药物组合物。然而，每个部分具有限定的粒子尺寸范围，并且有一个粒子尺寸范围介于该两个部分或多个部分所表现的尺寸范围之间，而未在药物组合物中表现。在一个实施方案中，本专利技术是含有有效量莫达非尼的药物剂型，口服后可以改变哺乳动物的嗜睡状态。这种剂型是从本专利技术的药物组合物中制得的，该药物组合物包括固体莫达非尼粒子形式的至少第一和第二部分莫达非尼，并且每个部分具有限定的粒子尺寸分布。第二部分可以来自与第一部分相同的散装批料或不同的散装批料。当第一部分和第二部分混合后，它们会产生具有限定粒子尺寸分布的混合物，其粒子尺寸分布与散装批料的粒子尺寸分布不同。药物组合物还可以包括固体莫达非尼粒子形式的第二部分莫达非尼，其粒子尺寸分布与第一部分的粒子尺寸分布不同。在另一个实施方案中，制备莫达非尼药物组合物的方法包括以下步骤提供一批莫达非尼，其中在该批料中的粒子具有粒子直径分布。下一个步骤是将莫达非尼批料中的粒子分离成至少两个分散堆的莫达非尼粒子，其中每个离散堆含有限定范围的粒子直径的莫达非尼，从而形成至少第一离散堆和第二离散堆。然后，下一个步骤是把第一堆的一部分与第二堆的全部或一部分混合，然后从第一堆和第二堆部分的混合物中形成莫达非尼药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种含有效量莫达非尼的药物剂量单位，其中总累积莫达非尼粒子中至少约10％的粒子直径小于约25微米，并且总累积粒子中大于约5％的粒子直径大于220微米。在还一个实施方案中，本专利技术包括一种配制莫达非尼药物组合物的方法，该方法包括以下步骤提供第一批和第二批莫达非尼，其中每批的粒子具有粒子直径分布；把第一批莫达非尼粒子分离为至少两个离散堆的莫达非尼粒子，其中每个离散堆包含限定粒子直径的莫达非尼；从而形成至少第一个离散堆和第二个离散堆；把至少一个离散堆与第二批料重新组合；然后改变第二批中粒子的粒子直径分布。在还一个实施方案中，本专利技术包括一种方法，该方法通过给哺乳动物服用有效量的本专利技术组合物改变哺乳动物如人的嗜睡状态。附图简述附图说明图1为描述六批莫达非尼的粒子尺寸分布的图形。图2为描述根据本专利技术制备的混合莫达非尼组合物的粒子尺寸分布的图形。图3为描述根据本专利技术制备的四种片剂的溶出度曲线的图形。专利技术详述本专利技术来自于这样一个发现，即莫达非尼的粒子尺寸分布和组成该分布的粒子尺寸的一致性，会影响莫达非尼从含莫达非尼粒子的剂型中有效的溶出和吸收。具体地，通过定制和控制莫达非尼的小粒子、大粒子和任选的极大粒子的混合物的粒子尺寸分布，莫达非尼剂型在摄取后的溶出度和吸收特性可以被最优化。最优化的莫达非尼会提供药物产品，该产品1)可以具有和当前市售及FDA批准的莫达非尼产品基本相似的溶出度曲线，并且2)可以和当前市售及FDA批准的莫达非尼产品生物等效。设计用以表现药物产品是否显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括两部分或多个部分来自莫达非尼散装批料的固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中在散装批料中存在的一个或多个粒子尺寸范围没有表现在药物组合物中。

【技术特征摘要】
US 2002-7-12 60/395,537;US 2003-7-10 10/616,7761.一种药物组合物，包括两部分或多个部分来自莫达非尼散装批料的固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中在散装批料中存在的一个或多个粒子尺寸范围没有表现在药物组合物中。2.一种药物组合物，包括两部分或多个部分固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中有一个粒子尺寸范围在两部分或多个部分中表现的尺寸范围之间，而未表现在药物组合物中。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中组合物中大于约5％的粒子大于约200微米。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物具有与如下莫达非尼组合物基本相同的溶出度曲线，该组合物中至少约95％的粒子小于约200微米。5.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物具有与PROVIGIL(莫达非尼)基本相同的溶出度曲线。6.如权利要求3所述的药物组合物，其中至少约80％的莫达非尼在约45分钟后溶解。7.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物与如下莫达非尼组合物生物等效(80-125％)，该组合物中至少约95％的粒子小于约200微米。8.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物与PROVIGIL(莫达非尼)生物等效(80-125％)。9.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约85％的粒子是小粒子，即小于约200微米。10.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约75％的粒子是小粒子，即小于约200微米。11.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约65％的粒子是小粒子，即小于约200微米。12.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约50％的粒子是小粒子，即小于约200微米。13.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约175微米。14.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约150微米。15.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约125微米。16.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约100微米。17.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约75微米。18.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约50微米。19.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约25微米。20.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约10微米。21.一种包括莫达非尼的药物组合物，该药物组合物通过将固体莫达非尼粒子的第一部分和第二部分混合的方法制备，其中所述第一部分具有预定的粒子尺寸范围，且所述第二部分具有与第一部分不同的预定粒子尺寸范围。22.一种药物组合物，包括莫达非尼的至少第一部分和第二部分，其中a)具有固体莫达非尼粒子形式的第一部分莫达非尼来自散装批料并具有限定的粒子尺寸分布；和b)具有固体莫达非尼粒子形式的第二部分莫达非尼来自同一个或另一个散装批料并具有限定的粒子尺寸分布；其中第一部分和第二部分的组合产生了限定的粒子尺寸分布，如果另一个散装批料与第一个散装批料不同，那么该分布与该散装批料和另一个散装批料的粒子尺寸分布不同。23.如权利要求22所述的药物组合物，其中组合物中95％累积总量的粒子的直径小于或等于约200微米。24.如权利要求22所述的药物组合物，其中至少一部分包括小粒子。25.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少一个其它部分包括大粒子。26.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少一个其它部分包括极大粒子。27.如权利要求24所述的药物组合物，其中第一部分包含有效量的莫达非尼。28.如权利要求24所述的药物组合物，其中第一和第二部分共同包括有效量的莫达非尼。29.如权利要求22所述的药物组合物，其中第一和第二部分包括至少1 5毫克莫达非尼，其粒子直径在约10微米至80微米之间。30.如权利要求22所述的药物组合物，其中该组合物在0.1N HCl溶液中在45分钟内释放至少80％的莫达非尼。31.一种配制莫达非尼组合物的方法，包括如下步骤a)提供一批莫达非尼，其中在该批料中的粒子具有粒子直径分布；b)将该批莫达非尼中的粒子分离为莫达非尼粒子的至少两个离散堆，其中每个离散堆包含限定粒子直径的莫达非尼，从而形成至少第一个离散堆和第二个离散堆；c)把第一堆中的一部分与第二堆中的一部分进行混合；和d)从第一堆和第二堆的混合物中形成莫达非尼组合物。32.如权利要求31所述的方法，还包括以下步骤调整组合物中第一堆与第二堆的比例以制备如下组合物，该组合物可在0.1N HCl溶液中在45分钟内释放至少80％的莫达非尼。33.一种药物剂量单位，包括有效量的莫达非尼，其中至少约10％总累积莫达非尼粒子的直径小于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。34.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约15％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。35.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约20％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。36.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约25％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。37.如权利要求32至36中任一项所述的药物剂量单位，其中至少约95％总累积莫达非尼粒子的直径小于400微米。38.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格希科克，阿尔帕帕里克，佩尤什R帕特尔，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]