包括莫达芬尼和不同药物的药物组合制造技术

本发明专利技术公开了通过给用莫达芬尼和Ｍ－药物来治疗病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括莫达芬尼和不同药物的药物组合的制作方法
技术介绍
1.莫达芬尼(MODAFINIL)莫达芬尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺，为具有促进清醒(wake-promoting)活性的合成乙酰胺衍生物，其结构已经在法国专利78 05 510和美国专利4,177,290(′290)中描述，并且已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与昏睡病有关的过度日间嗜睡。在′290专利中描述了外消旋混合物的制备方法，在美国专利4,927,855中描述了其左旋异构体的制备方法(上述两个专利都被并入本文作为参考)。据报道，左旋异构体可用于治疗嗜睡、抑郁症、阿尔茨海默氏病，并对痴呆和记忆丧失症状有活性，特别是对老年人。莫达芬尼的主要药理学活性为促进清醒。莫达芬尼在大鼠(Touretet al.，1995；Edgar and Seidel，1997)、猫(Lin et al.，1992)、犬(Shelton etal.，1995)和非人灵长类动物(Hernant et al，1991)以及模仿临床情况如睡眠呼吸暂停(英国牛头犬睡眠障碍呼吸模型)(Panckeri et al，1996)和昏睡病(患昏睡病的犬)(Shelton et al，1995)中促进觉醒。莫达芬尼也被描述为具有中枢神经系统活性，和可用于治疗帕金森氏病(美国专利5,180,745)；保护脑组织免于缺血(美国专利5,391,576)；治疗二便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗中枢起因的睡眠呼吸暂停和紊乱(美国专利5,612,379)的药物。美国专利5,618,845描述了具有确定的小于约200微米粒径的莫达芬尼制剂。另外，莫达芬尼可用于治疗饮食紊乱、或在人或动物中促进体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588，其被并入本文作为参考)，或治疗注意力缺乏活动过度病症(ADHD)(美国专利6,346,548，其被并入本文作为参考)、或疲劳，特别是与多发性硬化有关的疲劳(美国专利6,488,164，其被并入本文作为参考)。已经证明莫达芬尼有效治疗昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、帕金森氏病、小便失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和缺血。昏睡病为以间歇性睡眠发作、持续的日间过度嗜睡、和异常快速眼运动(“REM”)睡眠表现作为特征的慢性病症，如睡眠发病REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和入睡前幻觉、或两者(Assoc.of Sleep DisordersCenters，Sleep 21(1979))。大多数昏睡病患者还有中断性夜间睡眠(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，NewYork，pp.43-56)。无论由昏睡病或其它原因引起的，病理学的嗜眠使患者不能作为并带来潜在危险。不同于昏睡病的病理学嗜眠的原因包括慢性睡眠丧失(Carskadon et al.，Sleep，5S73(1982)；Carskadon etal.，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger et al.，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障碍(International Classification ofSleep DisordersDiagnostic and Coding Manual，American Sleep DisorderAssociation，Rochester，Minn.(1990))。无论由于昏睡病或其它原因引起的，病理学嗜眠产生无意识睡眠的急性发作、注意力降低、和行为偏差。因此，其与多种运输和生产事故有关(Mitler et al.，Sleep 11100(1988))。减少或消除病理学嗜眠的治疗剂不仅对于个体患者，而且对公共卫生和安全有重要意义。已经提出了莫达芬尼的其它应用。美国专利5,180,745公开了莫达芬尼用于提供人中枢保护作用的应用，特别是用于治疗帕金森氏病。左旋形式的莫达芬尼，即(-)二苯甲基亚硫酰基-乙酰胺，可能对抑郁症、嗜睡、和阿尔茨海默氏病的治疗具有潜在的益处(美国专利4,927,855)。欧洲公开申请547952(1993年6月23日公开)公开了莫达芬尼作为抗缺血药的应用。欧洲公开申请594507(1994年4月27日公开)公开了莫达芬尼治疗小便失禁的应用。美国专利RE37,516公开了具有确定粒径的药学组合物，特别是组合物中有效量的莫达芬尼粒子总量中95％的直径小于约200微米。
技术实现思路
在一个实施方案中，组合物可包括治疗有效量的两种或多种活性化合物，其包括但不限于1)兴奋剂，和2)一种或多种其它药物。活性化合物可组合在一起并选择性地包括可药用载体，或活性化合物可分别给用。在另一个实施方案中，本专利技术包括将莫达芬尼与一种或多种其它药物组合使用，以治疗和/或改善与可由另一种药物治疗的状况有关的一种或多种症状，和/或治疗和/或改善与使用另一种药物治疗有关的一种或多种副作用。专利技术详述本专利技术涉及治疗与多种药物治疗有关的症状和副作用并进一步增强药物疗法中所涉及药物的活性的组合物和方法。所述症状和/或副作用可包括但不限于昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、小便失禁、疲劳、ADHD、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和缺血。本专利技术的组合物和方法包括兴奋剂(其包括但不限于莫达芬尼)，和至少一种具有与其给用有关的不良副作用的其它药物，所述不良副作用特别是疲劳、嗜睡、情绪悲伤-缺少快乐感、焦虑、烦恼、易怒、兴奋、过度嗜睡、嗜眠、镇静、精神差、缺少动力、和思考、集中和/或记忆困难。1.兴奋剂兴奋剂为主要起中枢神经系统兴奋剂作用或用作中枢神经系统兴奋剂的药物。优选用于实践本专利技术的兴奋剂为对脑的睡眠-清醒中心起作用并没有安非他明的药理学作用的兴奋剂。优选的兴奋剂具有莫达芬尼的药理学分布模式。因此，在本专利技术的优选实施方案中，用于实践本专利技术的兴奋剂为Provigil(莫达芬尼)。2.其它药物本专利技术可使用诱导或已知直接或间接引起以下的一种或多种症状作为其给药副作用的任何药物昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、小便失禁、疲劳、ADHD、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和/或缺血。例如，可使用抗精神病药如利培酮、氯氮平和奥氮平。此外，可使用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、和干扰素如干扰素β-1a和干扰素β-1b。此外，可接受的药物包括多巴胺激动剂如罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、和普拉克索。本专利技术还考虑了抗癫痫药如噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、和加巴喷丁。另外，也可使用心衰药物如地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、和柳胺苄心定。此外，可使用抗肿瘤药如紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。通常，适用于辅本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗抑郁症的药学组合物，其包括兴奋剂、Ｍ－药物、和可药用载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-16 60/471,302;US 2004-5-14 10/845,8361.治疗抑郁症的药学组合物，其包括兴奋剂、M-药物、和可药用载体。2.权利要求1的组合物，其中兴奋剂包括莫达芬尼。3.权利要求1的组合物，其中兴奋剂为莫达芬尼的可药用盐。4.权利要求1的组合物，其中兴奋剂为基本上纯的莫达芬尼的对映异构体。5.权利要求1的组合物，其中兴奋剂与M-药物的比以重量计为0.1到10∶1。6.权利要求5的组合物，其中兴奋剂与M-药物的比以重量计为1∶1到5∶1。7.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物和抗肿瘤药。8.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。9.权利要求1的组合物，其中M-药物的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的M-药物。10.权利要求1的组合物，其中兴奋剂的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的兴奋剂。11.权利要求4的组合物，其中对映异构体为莫达芬尼的R-异构体。12.权利要求1的组合物，其中兴奋剂在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。13.治疗动物...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗德尼J休斯，杰弗里L沃特，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]