用于瞬时性治疗的具有短半衰期的C1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种Ｃ１抑制剂（Ｃ１ＩＮＨ）在制备用于个体的瞬时性治疗的药物中的用途，该抑制剂的半衰期较来自血浆的Ｃ１ＩＮＨ短。该用途涉及到治疗和预防性治疗。本发明专利技术的方法使得可以在明确的预定时间范围内以某一治疗水平对Ｃ１ＩＮＨ进行给药。基于具有较短的半衰期的Ｃ１ＩＮＨ的药物组合物可被用于仅进行或优先进行瞬时性治疗的两种情况下。本发明专利技术的用途的优点是个体不被暴露给Ｃ１ＩＮＨ比必需时间更长的时间，因为Ｃ１ＩＮＨ的水平在停止给药后更迅速地减退。相反，来自血浆的Ｃ１ＩＮＨ将更长时期的保持较高水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种药物组合物的控制性给药。特别地，本专利技术涉及包含糖蛋白的药物组合物的控制性给药。
技术介绍
被完全公认的是在治疗中，人们总是期望可以获得药物活性化合物的治疗效果与该活性化合物可能产生的不利的副作用这两者之间的平衡。从这一点来看，人们最初所关注的是不使用较所必需的量更多的活性化合物，且使用该化合物的时间也不比所必需的时间更长。同时，也面临将药物活性化合物有效地输送到活性位点以及获得该药物活性化合物的可接受的释放速率的挑战。在药物治疗的开发和改进中，这些问题受到了我们持续的关注。已经采用了许多方法来尝试着解决这些问题。例如，可以给药特别高剂量的药物活性化合物以确保至少有效量的药物活性化合物到达治疗的预期位点。这一给药方法无疑是有问题的，因为处于高剂量的药物活性组合物可能发挥其不利影响。例如，参见Horstick et a1(2001)Circulation 1043125。他们描述了以40IU/kg的剂量给药的C1INH是如何显著地保护局部缺血组织免受再输注的损害，但在过高的剂量给药时引发了不利影响(100IU/kg的剂量或更高)。仍然有需要用于具有最大效用的药物活性化合物的输送的方法。这一方法应使得能以具有最佳效力的患者的剂量要求进行给药，同时使得不良的副作用减至最小。附图说明图1表示在不同的剂量组中的平均功能性C1INH(U/mL)的时间分布图。最高剂量组(100U/Kg)的SD用条表示。图2表示在不同剂量组中的平均标准化的C4抗原(％)的时间分布图。最高剂量组(100U/Kg)的SD用条表示。图3表示在注射后的前8个小时期间，在不同剂量组中的平均C4b/c(nmol/mL)的时间分布图。最低剂量组(6.25U/Kg)的SD用条表示。专利技术详述本专利技术涉及一种较其天然存在的对应物具有更短的半衰期的C1抑制剂(C1INH)在制备用于对个体进行瞬时性治疗的药物中的用途。在本文中，“天然存在的对应物”指天然存在的C1INH，其典型地来自血浆。在本文中，“治疗”指的是对已经患病的个体以及易患病的个体或要对疾病进行预防的个体的治疗。换言之，其涉及到治疗性和预防性治疗。在本文中，“瞬时性治疗”指可以在明确的预定时间范围内以某一治疗水平施用C1INH。在本文中，“个体”指任何个体，人或非人、年轻或老龄、患病的或无症状的。在本文中，半衰期指进入血液循环的C1INH的总量的一半被清除出血流所经过的时间。典型地，具有较短的半衰期的C1INH的蛋白质序列与来自血浆的C1INH的蛋白质序列是相同的或基本相同的，即相同性大于70％，优选大于80、85、90或95％。其可以对来自血浆C1INH进行修饰后获得，但也可以单独制备。本专利技术的用途的优点是个体不被暴露给C1INH比必需时间更长的时间，因为C1INH的水平在停止给药后更迅速地减退。相反，来自血浆的C1INH的水平将在长时期内保持较高。这可能是不必要的或与某种健康问题相关联。尤其是对于急性病的治疗来说，高初始剂量对于成功治疗是必须的或有利的，具有较短半衰期的C1INH的使用可以使得有益效果与副作用之间的比例更有利。该高初始剂量可以是天然存在的对应物的给药量的至少1.5、至少2、3或4倍。具有较短的半衰期的蛋白质的使用使得个体能在明确的预定时间范围内暴露于某一水平的活性化合物。瞬时性治疗如果接受治疗的个体已经很虚弱，瞬时性治疗可能是必需的或非常期望的。这可以是如果个体处于高龄，或非常年幼例如新生儿，或由于环境或疾病、甚至由于其它治疗而变得虚弱的情形。如果用于治疗的药物制剂很强并对接受个体有要求时，瞬时性治疗可能也是必需的。应尽可能地防止将个体不必要地长时间暴露给这样的药物制剂。为此，具有较短的半衰期的C1INH可以例如被偶联到一种细胞抑制剂或一种同位素上，该细胞抑制剂或同位素应在其发挥其效用后从血液循环冲被尽快地被清除，以尽可能地避免由此类细胞毒性化合物所引起的副反应。瞬时性治疗也能用于需要对药物剂量进行精确控制的疾病的治疗，例如当使用拥有很窄疗效范围的药物制剂时。例如，一些药物需要被大量地注射到血流中以确保足够的剂量和浓度将被输送到患病区域。只要药物还在血流中，它们就可能在机体内的其它器官引起副作用，特别是如果在已经发挥疗效后它们仍然存在。本专利技术的用途降低了产生副作用的风险，因为具有较短的半衰期的药物较其具有较长半衰期的对应物更快地被从机体清除。这意味着该药物发挥了其有益效果后被清除，且其存在不再被认为是必需的。瞬时性治疗也可以被用于急性病例中，在这种情况下，高初始剂量对于成功治疗是必需的或有利的。具有较短半衰期的蛋白质的制备具有较短的半衰期的C1INH，假设其是天然存在的或重组制备的C1INH，可以通过任何合适的方法制备。例如可以通过其糖结构的体内或体外修饰制备。对糖结构的修饰包括导致糖基化不足、过度糖基化、C1INH脱唾液酸形式的修饰，或其它任何导致产生不同的糖基化模式的修饰。在体外，糖基化不足可以是由于C1INH的糖部分或整个糖链的缺失所导致的。修饰可以包括N-或O-连接的糖链，或仅一种类型的链。修饰可以涉及到所有链，也可以仅涉及到其中的一些链。过度糖基化可以是例如由于额外的糖部分或整个糖链添加到C1INH分子上所导致的。脱唾液酸形式的C1INH典型地可以通过去除唾液酸基团而获得。众所周知，糖蛋白在血液中的半衰期高度依赖于其N-和O-连接的糖基的组成和结构。一般而言，糖蛋白的最大半衰期需要其N-和O-连接的糖基具有一末端唾液酸。如果这一末端唾液酸不存在，该糖蛋白由于半乳糖残基的暴露而被迅速地从血液中被清除。被公认的是糖蛋白的糖部分的末端半乳糖残基的存在导致肝脏中的脱唾液酸糖蛋白受体的血浆清除增强。唾液酸可以以几种方式被清除。例如，可以通过化学或酶学的方法清除，例如用唾液酸酶进行处理。在体内，可以通过使用重组生产系统来导入对C1INH的糖链的修饰。原核和真核细胞培养物两者都可以被用被使用，例如酵母细胞、真菌细胞、昆虫细胞核哺乳动物细胞。例如，COS细胞和CHO细胞和合适的哺乳动物生产系统。尽管哺乳动物细胞培养系统优选具有生产具有唾液酸化的糖基的糖蛋白的能力，但是很难获得天然糖基化或完全糖基化，从而重组生产的糖蛋白通常具有与其天然对应物不同的糖基化模式。这样的糖蛋白也可以在转基因动物中制备，优选在非人动物中，例如在转基因的兔、牛、小鼠、大鼠、山羊和绵羊中。本领域技术人员将能理解用于生产的最佳转基因动物取决于要制备的特定的糖蛋白以及其必须生产的量。对该蛋白质的糖链结构的不同类型的修饰，例如不同的糖基化、糖基化不足或过度糖基化可以被分别或组合在一起、同时地或连续地被导入；一些类型可以被导入到该分子的一部分，而其它类型被导入到该分子的另一部分。通过暴露蛋白质的半乳糖、N-乙酰半乳糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分，优选的修饰的组合有助于是缩短蛋白质的半衰期。在一个优选的实施方式中，具有较短的半衰期的C1INH的半衰期低于其天然存在的对应物的半衰期的60或50％，优选低于40、30、25或20％。药物组合物基于具有较短的半衰期的C1INH的药物组合物可被用于必需进行瞬时性治疗的情形以及瞬时性治疗只是优先进行的情形。例如当使用一种不会引起强烈的毒副作用的药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与来自血浆的Ｃ１抑制剂相比具有较短的半衰期的Ｃ１抑制剂在制备用于对个体进行瞬时性治疗的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-5-16 03076466.61.一种与来自血浆的C1抑制剂相比具有较短的半衰期的C1抑制剂在制备用于对个体进行瞬时性治疗的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述治疗是对病症或疾病的治疗，其中在所述病症或疾病中控制所述药物存在的浓度或时间范围是有利的。3.权利要求1或2的用途，其中具有较短的半衰期的C1抑制剂是通过对来自血浆的C1抑制剂的糖结构进行修饰而制备到的。4.权利要求3的用途，其中所述C1抑制剂的半衰期由于存在更多的末端半乳糖、N-乙酰葡糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分而被缩短。5.权利要求4的用途，其中所述存在更多的末端半乳糖、N-乙酰葡糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分是由于体内或体外糖基化而产生的。6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述具有较短的半衰期的C1抑制剂是重组产生的C1抑制剂。7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述具有较短的半衰期的C1抑制剂是在微生物中或非人类转基因动物中产生的。8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述个体是新生儿。9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述治疗是用于患有或易感于与功能性C1抑制剂的绝对或相对缺乏相关的病症或疾病的个体的治疗，或用于患有与...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯亨里克斯纽延斯，
申请(专利权)人：法明知识产权股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]