一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物制造技术

为克服现有技术中促胰岛新生多肽的血浆半衰期较短、活性较低的问题，本发明专利技术提供了一种多肽。同时，本发明专利技术还公开了上述多肽的衍生物、可药用盐及药物组合物。本发明专利技术提供的多肽在血液中的稳定性高，半衰期长。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物本申请基于2013年3月15日提交的在先的PCT国际申请(申请号为PCT/CN2013/072771 )，并要求其优先权，将该在先申请的全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术主要涉及到医药及制药领域，尤其是一种多肽以及该多肽的衍生物、可药用盐及药物组合物。
技术介绍
全世界有3亿多人患有糖尿病(DM)并忍受由此带来的痛苦。主要的糖尿病类型分为一型糖尿病(TlD)和二型糖尿病(T2D)两种。一型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素从而病人需要每天给予胰岛素进行治疗；二型糖尿病的发病则是由于胰岛素抵抗，即机体细胞无法恰当的利用胰岛素。目前对于二型糖尿病已经有多种被证实确切有效的非胰岛素治疗方式，然而随着疾病的发展，有相当大比例的晚期二型糖尿病病人胰岛β细胞的功能丧失从而需要给予胰岛素治疗。 糖尿病的发展与胰腺中胰岛的大量丧失有关。在被诊断出糖尿病之初，一型糖尿病病人90%以上的胰岛、二型糖尿病病人50%左右的胰岛已经丧失。胰岛新生被公认是治疗一型和二型糖尿病的最优方案，人们为寻找刺激胰岛新生的方法也做出了很多尝试和努力。 目前，研究者发现胰岛新生相关蛋白(INGAP)、人促胰岛肽(HIP)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胰岛内分泌血管活性肠肽(VIP)、表皮生长因子和胃泌素等都具有引发非内分泌胰腺母细胞分化成功能完善的胰岛的功能，且已经在多种动物模型中得到证实。在所有的这些化合物中，INGAP蛋白序列中104 - 118区域15个氨基酸的INGAP多肽(INGAP-PP)可诱发胰岛新生，并且已经在逆转STZ诱发的小鼠糖尿病、增加一型糖尿病病人C-肽的释放、改善二型糖尿病病人的血糖控制等多种实验结果中得到证实。除此之外，另外有报道表明INGAP-PP还具有其他一些生物学效应，比如剂量依赖性的刺激胰岛β细胞数目的增加、增加胰岛素的分泌以及β细胞的大小。在人体开展的临床验证研究表明，其具有改善血糖平衡的功效，二型糖尿病病人给药90天HbAlc指标的改善以及一型糖尿病病人C-肽的释放明显增加等均进一步证实了上述INGAP-PP的功效。然而，INGAP-PP的血浆半衰期较短并且需要给予较高的剂量等特点使得该多肽的临床应用受到限制。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中INGAP-PP的血浆半衰期较短的问题，提供一种多肽。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案如下: 提供一种多肽，具有如下通式: XiGlhdptqGtX2PX3GE ； X1 选自 Isoleucine(I)或 D-1soleucine ;X2 选自 Glutamicacid(E)或Leucine (L)； 并且，当X1 为 Isoleucine(I)且 X2 为 Glutamic acid(E)成立时，X3 选自Alanine (A)或 a -Amino-1sobutyric acid ； 当X1 为 Isoleucine (I)且 X2 为 Glutamic acid (E)不成立时，X3 选自 Alanine (A)、Asparagine (N)或 a-Amino-1sobutyric acid。 同时，本专利技术还提供了基于上述多肽的多肽衍生物，该多肽衍生物为上述多肽的修饰产物。 进一步的，本专利技术还公开了上述多肽或多肽衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。 进一步的，本专利技术还提供了上述多肽或多肽衍生物的可药用盐，所述可药用盐为醋酸盐和盐酸盐。 进一步的，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物由上述多肽或多肽衍生物与药用载体按配方制造而成。 进一步的，本专利技术还提供了一种促进胰岛细胞增殖的方法，包括采用上述多肽或多肽衍生物与胰岛细胞接触。 进一步的，本专利技术还提供了一种产生胰岛细胞簇的方法，包括采用上述多肽或多肽衍生物与胰腺导管细胞接触。 进一步的，本专利技术还提供了一种促进肝细胞再生的方法，包括采用上述多肽或多肽衍生物与肝细胞接触。 进一步的，本专利技术还提供了一种促进神经细胞再生的方法，包括采用上述多肽或多肽衍生物与神经细胞接触。 将本专利技术提供的多肽制备成药物后，使用时可有效的改善胰岛功能，并且该多肽的血浆半衰期长，稳定性好，可在血液中长时间发挥作用。 【具体实施方式】 为了使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。 本专利技术所述化合物，包含具有治疗各种疾病和病症，尤其是与糖尿病有关的疾病和病症的多肽或多肽衍生物。另外本专利技术的多肽和多肽衍生物可用于以下用途:治疗胰腺功能障碍、代谢性疾病、体外诱导胰岛增殖用于移植、提高体内移植胰岛的存活率、神经保护或促进神经再生、促进肝再生及抗炎等。 如本文所公开的，本专利技术提供了具有与原INGAP-PP和HIP肽相比活性和稳定性相当或有所提高的一系列多肽(见表2和表3)。改善了成药性的多肽使得它们更适合于临床开发。本专利技术还提供了包含本专利技术中所提到的多肽或多肽衍生物的药学组成成分及使用方法制备的药物，用于治疗代谢性疾病，包含但不限于一型糖尿病(TlD)和二型糖尿病(T2D)。本专利技术还提供本专利技术的组合物的合适的配方，包括缓释制剂。 如前所述，来源于仓鼠的胰岛新生相关蛋白(INGAP)已经被证实具有促进胰岛新生的作用(见美国专利第5834590号)。这里提到的INGAP-PP是INGAP蛋白的15个氨基酸多肽片段，已经被证实具有逆转小鼠糖尿病模型的作用(Rosenberget al.，Ann.Surg.240:875-884 (2004);US publicat1n2006/0009516;see alsoUS pub Iicat1n2008/017 1704;Kapur et al.，IsIets4: 1-9 (20 12) ;Chang etal., Mo 1.Cell.Endocrinol.335:104-109 (2011) ;Bore 11i et al., RegulatoryPeptidesI 3 1:97-102 (2005) ;Dungan et al.,Diabetes/Metabolism Res.Rev.25:558-565(2009);Zha et al.,J.Endocrinol.1nvest.35:634-639(2012);Wang etal.,J.Cell.Phys1l.224:501-508(2010);Petropavlovskaia et al., J.Endocrinol.191:65-81 (2006);Taylor-Fishwick et al., Pancreas39:64-70 (2010) ;Rosenberg,Diabetologia39:256-262(1996);Madrid et al., Regulatory Peptidesi57:25-31 (2009);andTaylor-Fishwick et al., J.Endocrinol.190:729-737(2006))? 一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多肽，其特征在于，具有如下通式：X1GLHDPTQGTX2PX3GE；X1选自Isoleucine(I)或D‑Isoleucine；X2选自Glutamic acid(E)或Leucine(L)；并且，当X1为Isoleucine(I)且X2为Glutamic acid(E)成立时，X3选自Alanine(A)或α‑Amino‑isobutyric acid；当X1为Isoleucine(I)且X2为Glutamic acid(E)不成立时，X3选自Alanine(A)、Asparagine(N)或α‑Amino‑isobutyric acid。

【技术特征摘要】
2013.03.15 CN PCT/CN2013/0727711.一种多肽，其特征在于，具有如下通式:XiGlhdptqGtX2PX3GE ；X1 选自 Isoleucine (I)或 D-1soleucine ;X2 选自 Glutamic acid (E)或 Leucine (L)；并且，当 X1 为 Isoleucine (I)且 X2 为 Glutamic acid (E)成立时，X3 选自 Alanine (A)或 a -Amino-1sobutyric acid ； 当 X1 为 Isoleucine (I)且 X2 为 Glutamic acid (E)不成立时，X3 选自 Alanine (A)、Asparagine (N)或 a-Amino-1sobutyric acid。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，具有如下序列: H-1GLHDPTQGTEP(Aib) GE-OH(序列编号:51)、 H- (D-1soleucine) GLHDPTQGTEPNGE-OH(序列编号:55)、 H-1GLHDPTQGTLPNGE-OH(序列编号:58)中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，具有如下序列: H-1GLHDPTQGTEPAGE-OH(序列编号:50)、 H-(D-1soleucine)GLHDPTQGTEPAGE-OH(序列编号:53)、 H-1GLHDPTQGTLPAGE-OH(序列编号:59)中的一种或多种。4.一种多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物为权利要求1-3中任意一项所述的多肽的修饰产物。5.根据权利要求4所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修饰包括烷基化、酰基化、氨基甲酰化、碘化。6.根据权利要求4所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修饰包括N-末端乙酰化、C-末端酰胺化、D型氨基酸非天然氨基酸替换所述多肽中的天然氨基酸、脂肪酸修饰中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的多肽衍生物，其特征在于，所述非天然氨基酸选自2-氨基脂肪酸、3-氨基脂肪酸、β -丙氨酸、β -氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶羧酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基丁酸、锁链素、2，2’ - 二氨基庚二酸、2，3- 二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟赖氨酸、异羟赖...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘利平，白茹，
申请(专利权)人：深圳君圣泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44