具有延长的半衰期的因子ＩＸ缀合物制造技术

本发明专利技术涉及经修饰的包含生物相容性聚合物部分的因子ＩＸ的缀合物。所述因子ＩＸ缀合物基本上无因子ＩＸａ污染。因子ＩＸ缀合物具有改善的药物动力学性质，例如增加的半衰期，这导致剂量节约和更低频率的施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有班长的半衰期的因子IX缀合物1.专利
本专利技术涉及因子IX的生物相容性聚合物缀合物、含有因子IX缀合物的组合物以 及使用因子IX缀合物治疗血友病的方法。2.专利技术概述本申请者已确定重组因子IX(在本文中称为FIX)的制备可通过将FIX缀合至一 个或多个生物相容性聚合物以使可将FIX与因子IXa(在本文中称为FIXa)有效分离来增 强。增强的制备性质还包括产生高纯度FIX缀合物的能力。FIX缀合物可以提供治疗益处，例如，当与未缀合的FIX相比时。此类治疗益处包 括但不限于增加的循环半衰期、减少的免疫原性、更高的活性、更低的剂量需要以及允许可 选择的施用途径(例如，皮下施用)。如本文中所使用的，术语“因子IX缀合物”或“FIX缀合物”是指经修饰包含 生物相容性聚合物的部分(该部分导致与未修饰因子IX相比改善的药物动力学特性 (pharmacokinetic profile))的因子IX。药物动力学特性的改善可被观察为一个或多个 下列参数的改善效力(potency)、稳定性、曲线下面积和循环半衰期。在特定的实施方案中，本文中所描述的高纯度FIX缀合物基本上不含FIXa。考虑 到FIX组合物的污染物，根据Gray等人Thromb. Haemost. 1995 Apr ；73(4) :675-9)(通过引 用合并入本文)，甚至痕量的FMa可导致危险的血栓形成。如本文中所使用的，术语“基本上不含FMa的”在纯化FIX和FIX缀合物的上下 文中，是指低于 Iu FIXa/1000 IU FIX 的 FIXa 的量。按照 Gray 等人 Thromb. Haemost. 1995 Apr ；73 (4) :675-9中描述的技术可测量小浓度的FDCa。在一些实施方案中，FDCa污染物的 量可低于0.5 u FIXa/1000IU FIX。在一些实施方案中，FMa污染物的量可低物于0. 25u FIXa/1000IU FIX。在一些实施方案中，FIXa 的量可低于 0. Iu FIXa/1000IU FIX。具有生物相容性聚合物的缀合FIX增强FIX缀合物与FMa的可分离性，从而增强 药物组合物中FIX的利用。此外，生物相容性部分可保护FIX免受降解和抗体应答。FIX缀 合物可具有延长的循环半衰期，这可导致剂量节约效应(dose-sparing effect)和更少的 施用频率。在特定的实施方案中，将FIX缀合至一个或多个聚乙二醇(PEG)部分。在另一 个特定的实施方案，将FIX缀合至一个或多个多聚唾液酸部分。在另一个特定的实施方案 中，将FIX缀合至白蛋白。因此在第一方面，本专利技术表征了通过一个或多个半胱氨酸残基缀合至FIX的一个 或多个生物相容性聚合物。在实施方案中，通过一个或多个半胱氨酸残基将一个或多个PEG 部分缀合至FIX。在一个实施方案中，可将FIX缀合物的生物相容性聚合物部分结合至在FIX上形 成二硫键的两个半胱氨酸残基。因此，含有PEG的连接体桥接二硫键。在特定的实施方案 中，按照通式I将生物相容性聚合物缀合至FIX 权利要求1.因子IX-聚乙二醇(FIX-PEG)缀合物，其中一个或多个聚乙二醇基团通过半胱氨酸 残基被连接至因子IX。2.因子IX-聚乙二醇(FIX-PEG)缀合物，其中一个或多个聚乙二醇基团通过一个或多 个还原的半胱氨酸二硫键结合至因子IX。3.权利要求2的FIX-PEG缀合物，其中一个或多个含有PEG的部分按照下式桥接一个 或多个半胱氨酸二硫键4.权利要求3的FIX-PEG缀合物，其中所述一个或多个含有PEG的部分按照下式桥接 一个或多个半胱氨酸二硫键5.权利要求1、2、3或4的FIX-PEG缀合物，其中所述一个或多个含有PEG的部分具有 大约IOkDa的分子量。6.权利要求1、2、3、4或5的FIX-PEG缀合物，其具有1个含PEG的部分。7.权利要求1、2、3、4或5的FIX-PEG缀合物，具有2个含PEG的部分。8.包含权利要求1至7的任一项的缀合物的组合物，其中所述组合物还包含药学上可 接受的稀释剂、佐剂或载体。9.权利要求8的组合物，其中组合物已被配制用于胃肠外施用。10.权利要求9的组合物，其适合用于皮内、皮下和肌内注射以及静脉内或骨内输注。11.包含权利要求1至7的任一项的缀合物的组合物，其采用溶液、悬浮液或乳剂的形式。12.权利要求1至7的任一项的缀合物，其中与未修饰的FIX相比，所述FIX-PEG缀合 物具有更长的半衰期。13.权利要求1至7的任一项的缀合物，其中与未修饰的FIX相比，所述FIX-PEG缀合 物具有更高的AUC。14.权利要求1至7的任一项的缀合物，其中与未修饰的FIX相比，所述FIX-PEG缀合 物具有更高的生物利用度。15.用于治疗血友病B的方法，其包括给有此需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至7的任一项的FIX-PEG缀合物和药学上可接受的稀释剂、佐剂或载 体。16.减少具有血友病B的哺乳动物中关节积血、大出血、消化道出血和月经过多的风险 的方法，其包括给有此需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至7的 任一项的FIX-PEG缀合物和药学上可接受的稀释剂、佐剂或载体，其中组合物基本上不含 因子IXa。17.权利要求16的方法，其中组合物的平均血栓评分在3个独立的实验后小于1。18.权利要求16的方法，其中组合物的平均血栓评分在3个独立的实验后小于0.5。19.权利要求16的方法，其中组合物的平均血栓评分在3个独立的实验后为0。20.权利要求15的方法，其中皮下施用所述组合物。21.权利要求15的方法，其中静脉内施用所述组合物。22.权利要求15的方法，其中与包含可测的量的因子IXa的重组因子IX的组合物相 比，所述组合物导致减少的血栓形成发生率。23.权利要求15的方法，其中每天1次施用所述组合物。24.权利要求15的方法，其中每2天1次施用所述组合物。25.权利要求15的方法，其中以IIU至10，000IU的剂量施用所述组合物。26.权利要求15的方法，其中以200IU至2500IU的剂量施用所述组合物。27.权利要求15的方法，其中以大约250IU、大约500IU、大约1000IU或大约2000IU的 剂量施用所述组合物。28.权利要求15的方法，其中以使循环性因子IX活性的浓度为lIU/dL至150IU/dL的 剂量施用所述组合物。29.权利要求15的方法，其中以使循环性因子IX活性的浓度为10IU/dL至120IU/dL 的剂量施用所述组合物。30.权利要求15的方法，其中以使循环性因子IX活性的浓度为20IU/dL至100IU/dL 的剂量施用所述组合物。全文摘要本专利技术涉及经修饰的包含生物相容性聚合物部分的因子IX的缀合物。所述因子IX缀合物基本上无因子IXa污染。因子IX缀合物具有改善的药物动力学性质，例如增加的半衰期，这导致剂量节约和更低频率的施用。文档编号A61K47/48GK102046205SQ200980119877 公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日专利技术者W·亨利 申请人:凯尔特药物Peg有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
因子Ⅸ－聚乙二醇（ＦＩＸ－ＰＥＧ）缀合物，其中一个或多个聚乙二醇基团通过半胱氨酸残基被连接至因子Ⅸ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W亨利，
申请(专利权)人：凯尔特药物PEG有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]