半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物或者其可药用盐或前药用于治疗再狭窄以及免疫和自体免疫疾病。还包括了抑制癌症、真菌生长、再狭窄、移植后组织排斥反应及免疫和自体免疫疾病的组合物，以及抑制癌症、真菌生长、再狭窄、移植后组织排斥反应及免疫和自体免疫疾病的方法。该化合物由于缩短了半衰期而使其副作用降至最低。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有免疫调节活性的新化合物和用于制备这些新化合物的合成中间体，尤其是涉及大环内酯类免疫调节剂。更具体地说，本专利技术涉及雷帕霉素的半合成类似物，它们的制备方法、含这类化合物的药物组合物以及应用它们的治疗方法。专利技术背景化合物环孢菌素(环孢菌素A)由于其进入器官移植和免疫调节领域而被广泛使用，并导致移植成功率的明显提高。最近发现，几类大环化合物具有有效的免疫调节活性。Okuhara等在1986年6月11日公开的欧洲专利申请184162中公开了多种从链霉菌属分离的大环化合物，包括免疫抑制剂FK-506和23元的大环内酯，后者是从S.tsukubaensis中分离的。其他有关的天然产物，例如FR-900520和FR-900523是从S.hygroscopicus yakushimnaensis中分离出的C-21位上的烷基取代基不同于FK-506的产物。由S.tsukubaensis产生的另一种类似物FR-90025与FK-506不同，它用脯氨酸基团代替了2-哌啶酸结构部分。环孢菌素和FK-506的令人不满意的副作用，例如肾中毒，致使人们继续研究具有增强功效和安全性的免疫抑制剂化合物，包括局部有效，但全身无效的免疫抑制剂(U.S.Patent No.5457111)。雷帕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，发现它具有体外和体内抗真菌活性，尤其可对抗白色假丝酵母(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975，28，721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975，28，727；H.A.Baker等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1978，31，539；美国专利3929992和美国专利3993749)。 雷帕霉素雷帕霉素单独(美国专利4885171)或与溶链菌合用(美国专利4401653)显示出抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素在实验性变应性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型；佐剂关节炎模型、类风湿关节炎模型中表现出是一种有效的免疫抑制剂；还表现出可有效地抑制IgE-类抗体的形成(R.Martel等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1977，55，48)。雷帕霉素的免疫抑制作用还记述于FASEB，1989，3，3411中，这是由于它具有延长组织不相容的啮齿动物的器官移植物的存活时间的能力(R.Morris，药物科学研究(Med.Sci.Res.)，1989，17，877)。雷帕霉素抑制T细胞激活的能力由M.Strauch公开(FASEB，1989，3，3411)。Transplantation Reviews，1992，6，39-87中综述了雷帕霉素的这些及其他生物学作用。据资料，雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(31位和42位酯化)可用作抗真菌剂(美国专利4316885)和雷帕霉素的水溶性前药(美国专利4650803)。文献中已记述了雷帕霉素和30-去甲氧基雷帕霉素的发酵和纯化(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975，28(10)，727；1983，36(4)，351；N.L.Pavia等，天然产物杂志(J.Natural Products)，1991，54(1)，167-177)。曾尝试了雷帕霉素的多种化学修饰。这些包括雷帕霉素一酯和二酯衍生物(WO 92/05179)，雷帕霉素的27-肟(EPO 467606)；雷帕霉素的42-氧代类似物(美国专利5023262)；双环雷帕霉素(美国专利5120725)；雷帕霉素二聚物(美国专利5120727)；雷帕霉素的甲硅烷基醚(美国专利5120842)；及其芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(美国专利5177203)。最近合成出了其天然存在的对映体形式的雷帕霉素(K.C.Nicolaou等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1993，115，7906-7907；S.L.Danishefsky，美国化学会志，1993，115，9345-9346)。还已知雷帕霉素，如FK-506，与FKBP-12结合(Siekierka，J.J.；Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding，M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature 1989，341，758-760；Dumont，F.J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S，L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J.Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.；Burakoff，S.J.Eur.J.Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane，W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，1409-1411)。最近还发现雷帕霉素/FKBP-12复合物与另一种蛋白质结合，该蛋白质不同于钙调磷酸酶(calcineurin)，钙调磷酸酶被FK-506/FKBP-12复合物抑制(Btown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.；Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature 1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument-Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43)。经管这些被修饰的化合物中的一些表现出免疫抑制活性，仍需要不具有经常是与较长的免疫抑制剂半衰期有关的严重副作用的大环类免疫抑制剂。因此，本专利技术的一个目的是提供具有所需免疫调节活性的、但是由于其半衰期的缩短而使不希望的副作用减至最小的新的半合成大环内酯。附图概述附附图说明图1显示了施用于猴子后的含四唑的雷帕霉素类似物的血药浓度±SEM(n＝3)。专利技术概述本专利技术一方面公开了下面的结构式表示的化合物 或者其可药用盐或前药。本专利技术的另一个目的是提供由发酵获得的原料制备这类化合物的合成方法，以及用于所述合成方法的化学中间体。本专利技术的另一个目的是提供含有至少一种上述化合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种治疗各种疾病，包括再狭窄、移植后组织排斥反应、免疫和自体免疫障碍、真菌生长和癌症的方法。专利技术详述术语定义本文采用的术语“前药”是指在体内快速转化为上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解转化。这在下面的文献中给出了详细的讨论T.Higu本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或者其可药用盐或前药， ＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-9-26 08/9381441.下式的化合物或者其可药用盐或前药，2.权利要求1的化合物，它是下式的化合物。3.权利要求1的化合物，它是下式的化合物。4.一种抑制哺乳动物再狭窄的方法，包括对需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。5.一种抑制哺乳动物免疫或自体免疫疾病的方法，包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：KW莫利森，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]