莫达芬尼组合物制造技术

本发明专利技术制备了外消旋的、对映异构体纯的和对映异构体混合的莫达芬尼的共结晶和溶剂合物并调节了几个重要的物理特性。可以调节莫达芬尼的溶解度、溶出、生物利用度、剂量反应和稳定性以改善在药物组合物中的效能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含API的组合物、包括这种API的药物组合物、及其制备方法。
技术介绍
药物组合物中的活性药用组分(API)可以被制备为多种不同的形式。可制备这种API使得其具有多种不同的化学形式包括化学衍生物、溶剂合物、水合物、共结晶或盐。这种API还可以制备为具有不同的外形。例如，API可为无定形的、可具有不同结晶多晶型物或可以不同的溶剂化或水合状态存在。通过改变API的形式，有可能改变其物理性质。例如，结晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学较不稳定的多晶型物的可溶性更差。药用多晶型物还可以在许多性质方面不同，如贮藏期限、生物利用度、形态学、蒸气压、密度、颜色和可压缩性。因此，API的结晶状态的变化是其中调节其物理性质的多个方面之一。这些API具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出显著改善性质(包括增加的水溶性和稳定性)的API的改进形式。另外，期望改善药用制剂的可加工性或制备。例如，API的针状晶体形式或晶癖可以引起聚集，甚至在其中API与其它物质混合的组合物中，使得得到不均匀的混合物。针状的形态还可以引起过滤问题(参见例如，Mirmehrabi等人，J.Pharm.Sci.Vol.93，No.7，1692-1700页，2004)。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度和提供治疗学效果的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对对象给药时，其比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度，具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。莫达芬尼，用于治疗患有发作性睡眠的对象的API，其几乎不溶于水。莫达芬尼(CAS登记号68693-11-8)由结构式(I)表示 莫达芬尼由于手性的S＝O基团而成为手性分子。因此，莫达芬尼作为两个异构体存在，为R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼。莫达芬尼具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出显著增加的水溶解度和化学和形状稳定性的莫达芬尼的改进形式。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度和提供治疗学效果的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对对象给药时，其在高剂量时比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度和/或具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。
技术实现思路
现在已经发现可以得到莫达芬尼的共结晶和溶剂合物，其中有许多具有与游离形式的API相比不同的性质。因此，在第一方面中，本专利技术提供莫达芬尼的共结晶，其中共结晶形成物(former)为醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、异羟肟酸、咪唑或吡啶。本专利技术另外提供包括莫达芬尼共结晶的药物组合物。典型地，药物组合物另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的药物组合物在以下更加详细地描述。在另一个方面中，本专利技术提供制备莫达芬尼的共结晶的方法，其包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在一个实施方案中，共结晶形成物具有至少一种选自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、异羟肟酸、咪唑或吡啶的官能团。包括但不限于共结晶、多晶型物和溶剂合物的本专利技术的实施方案可以包括外消旋莫达芬尼、对映异构体纯的莫达芬尼(即，R-(-)-莫达芬尼或S-(+)-莫达芬尼)，或富集的莫达芬尼(如约55到约90％ee)。类似地，共结晶形成物和溶剂分子(如，在溶剂合物中)也可作为外消旋的、对映异构体纯的或富集的形式存在于本专利技术的实施方案中。在另一个方面中，本专利技术提供增加莫达芬尼在用于药物组合物或药物中的水、人工胃液(SGF)或人工肠液(SIF)中的溶解度的方法，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在另一个方面中，本专利技术提供调节莫达芬尼的溶出速率的方法，从而增加其在人工胃液或人工肠液或在溶剂或多种溶剂中的水性溶出速率，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在另一个方面中，本专利技术提供调节莫达芬尼的生物利用度的方法，从而增加AUC、缩短达到Tmax的时间、延长浓度在_Tmax以上的莫达芬尼的持续时间或增加Cmax，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在另一个方面，本专利技术提供调节用于药物组合物或药物中的莫达芬尼的剂量反应的方法，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶； (c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在本专利技术的另一个方面中，本专利技术提供改善莫达芬尼的稳定性(与参考形态如其游离形式相比)的方法，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在另一个方面中，本专利技术提供改变莫达芬尼的形态学的方法，该方法包括(a)提供莫达芬尼；(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。在另一个方面中，本专利技术因此提供筛选共结晶化合物的方法，其包括(a)提供(i)莫达芬尼和(ii)与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
共结晶组合物，其包括：莫达芬尼和共结晶形成物，其中共结晶形成物在室温下为固体，并且其中莫达芬尼和共结晶形成物彼此氢键键合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马加利布戈尔希基，马修彼得森，厄恩奥尔马松，马克奥利韦拉，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]