托吡酯的制备方法技术

一种托吡酯的制备方法，包括如下步骤：（１）酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯／二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在０℃～４０℃的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行；（２）氨化反应：将步骤（１）得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃／二氯甲烷的混合溶剂中，在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；（３）精制：将步骤（２）得到的托吡酯粗品在６５～７０℃条件下用无水乙醇溶解，无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为０．８～１．２ｍｌ／ｇ；然后滴加环己烷，析出结晶得托吡酯。该方法安全可靠，产率较高；而且原材料易得。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及一种制备托吡酯的方法。
技术介绍
托吡酯具有抗痉挛活性，临床常用来治疗癫痫。托吡酯最早由Johnson & Johnson 公司开发，后许可给Ortho-McNeil, 1996年FDA首次批准托吡酯作为治疗成人癫痫小发 作的辅助用药在美国上市，托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市，包括阿根廷、 澳大利亚、加拿大、中国、德国、爱尔兰、挪威、新西兰、南非、西班牙、瑞典、英国和美国等国家。①美国专利US4，513，006及J. Med. Chem. 1987 30(5) 880中均给出了下面的路线 制备托吡酯。双丙酮果糖与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应来制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧 毒试剂且来源受限。另外NaH与DMF化合是一个不可控制的放热反应，因此有发生爆炸 的可能。②上面说到的美国专利US4， 513, 006及美国专利US4， 582， 916还提供了下面的一种 途径制备托吡酯。■0S .■0CLSO::隨 ■ / DMF0、，C.H5》;:CH，0双丙酮果糖匸在该路线中，第一步采用二氯甲烷、二乙醚等做溶剂，第二步反应米用二氯甲烷、 乙腈等做溶剂。该路线和方法①相比有一定的进步，产率约为1% 60%，但是收率同样低下不适宜工业化生产。③中国专利ZL92111591.1同样采用了②的路线，但是对两歩反应的溶剂做了改进。 第一步反应采用甲苯做溶剂，第二步反应采用四氢呋喃做溶剂。改进后的方法，收率有 所提高也较适宜工业化生产。由于第一步反应中采用甲苯做溶剂，但是甲苯对双丙酮果 糖的溶解性并不是十分好，往往需要加热或者剧烈的搅拌下才能很好溶解。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足，本专利技术旨在提供一种新的且改进的制备符合药用标 准的托吡酯的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对 高的产量。为克服已有技术的弊端，本专利技术采用了②的路线，并对两步反应的溶剂进行 了改进，进而形成了本专利技术的技术方案。本专利技术的目的是这样实现的 一种，其特征在于包括如下步骤 (1)酯化反应双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在0'C 40。C的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性 条件下进行；双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1: 1.0 1.8;吡啶与双丙酮果糖的物质的量 的比为1: 1.() L5;甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为6:4 9' 7:0. 3;溶剂双內酮果糖M e-M eMe. 0: 向丄一oMe'.时o-bi"、、 ci/卢0 0，H氯顿酸酯托吡酯IICI——S——C:lII0喊，溜剂HO,卜。.../..V4(2) 氨化反应将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中， 在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；反应在15'C 25'C 的条件下进行；四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，四氢呋喃与二氯甲垸的体积比为6:4 9. 7:0. 3;所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9 15 (ml/g);(3) 精制将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65 7(TC条件下用无水乙醇溶解，无 水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0. 8 1. 2 ml/g;然后滴加环己烷，析出结晶， 经冷却、过滤即可得托吡酯；环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5 5倍。相比现有技术，本专利技术使用非爆炸性和易得到的磺酰氯为原料，以经济和/或安全的 方法得到了较高的产率。具有如下主要优点-1、 较现有技术中釆用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多，另外本发 明使用了磺酰氯和氨气来代替了高毒性和腐烛性的氨基磺酰氯，在安全的条件下进行， 并得到相对高的产量；而且磺酰氯在市场也易得到，价格比氨基磺酰氯便宜很多。2、 由于反应的每一步都选择了特定的溶剂体系，使本专利技术方法的产率高达90%以上。3、 本专利技术采用的混合溶剂使得反应的选择性提高，并对双丙酮果糖的溶解性大大增 加使得反应更易于操作。4、 本专利技术在氨气参与反应的时候以较低的压力，0.1atnT0.5atm即使得反应完成。具体实施例方式按照本专利技术方法，托吡酯通过两歩法合成。第一步是双丙酮果糖与磺酰氯在一定比 例混合的甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，最好是甲苯/二氯甲垸=9: l(体积)的混合溶 剂中反应生成氯磺酸酯。生成的磺酸酯继续与氨气在四氢呋喃/二氯甲烷组成的混合溶剂 中，最好是四氢呋喃/二氯甲垸=9: l(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。托吡酯 粗品采用无水乙醇和环己垸重结晶得到符合药用标准的托吡酯。具体地说，本专利技术使双丙酮果糖和磺酰氯反应，反应是在有吡啶、吡啶衍生物或三 乙胺，特别是吡啶叔胺或杂环胺存在的碱性条件下，在约0'C 4(TC的温度下，在甲苯/ 二氯甲垸组成的混合溶剂中(甲苯/二氯甲烷=6:4 9. 7:0. 3)，特别是在甲苯/二氯甲烷 =9: l(体积)的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯。然后再使磺酸酯和氨气反应，反应温度约为15'C 25'C，反应在四氢呋喃/二氯甲烷 组成的混合溶剂中(四氢呋喃/二氯甲烷=6:4 9. 7:0. 3)，特别是在四氢呋喃/二氯甲烷=9: l(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。得到的托吡酯粗品可以在加热下用无水乙醇溶解，然后滴加环己垸析出结晶。冷却， 过滤即可得到符合药用标准的托吡酯。实施例1: 1、酯化在装有搅拌、温度计、氮气保护、尾气吸收装置的5000ml三口烧瓶中依次加入磺酰氯196g，甲苯/二氯甲烷(9: 1) 1600ml,在流动氮气保护下，降温至-5 (TC，滴加313. 2g 双丙酮果糖和116g吡啶的1600ml甲苯/二氯甲烷(9:l)溶液，控制滴加温度在-5 (TC， 约2.0小时内滴毕，尾气用碱水吸收。滴毕，自然升温搅拌，约1小时后，温度升高到 12 15°C，开始计时反应，控制反应温度在15 20°C。反应3小时后，停止氮气保护， 反应液用含柠檬酸96g的8()()ml水溶液洗涤一次，再用含柠檬酸48g、柠檬酸三钠38. 4g 的1600ml水溶液分两次洗涤，最后再用800ml纯化水分两次洗涤。洗涤后的有机层减压 浓缩至干，得到氯磺酸酯。2、 氨化将上步所得氯磺酸酯投入到5L反应釜中，加入四氢呋喃/二氯甲烷(9: 1) 3200ml， 密闭反应釜，开启搅拌。外接低温冷却循环，内温降至10以下，开始缓慢间歇通入氨气， 保持内温1(TC以下，内压0.5atm以内，约2小时后，通入氨气压力不再明显降低，关闭 外冷却循环，自然升温，其间保持内压0.5atm以内。直到内温2(TC，开始计时，保持内 温20土2'C，反应6小时以上。反应毕，排氨，开釜，反应液过滤后，减压浓縮母液近干，所得固体加入400ml95 %乙醇，70'C外温加热，溶清后滴加400ml纯化水，保持内温65 7(TC。滴毕，加入20g 活性炭，保持内温65 7(TC，脱色30分钟后，趁热过滤，用40ml热乙醇洗涤。母液保 持在45土3。C，用20。/。氢氧化钠溶液调节pH^7-8后，缓慢滴加200ml纯化水，滴毕后自 然冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托吡酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：　（１）酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯／二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在０℃～４０℃的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行；　双丙酮果糖和 磺酰氯的物质的量的比为１∶１．０～１．８；吡啶与双丙酮果糖的物质的量的比为１∶１．０～１．５；甲苯／二氯甲烷组成的混合溶剂中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为６∶４～９．７∶０．３；　（２）氨化反应：将步骤（１）得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃／ 二氯甲烷的混合溶剂中，在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；反应在１５℃～２５℃的条件下进行；四氢呋喃／二氯甲烷的混合溶剂中，四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为６∶４～９．７∶０．３；所述四氢呋喃／二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为９～１５（ｍｌ／ｇ）；　（３）精制：将步骤（２）得到的托吡酯粗品在６５～７０℃条件下用无水乙醇溶解，无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为０．８～１．２ｍｌ／ｇ；然后滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托 吡酯；环己烷的用量为无水乙醇体积的０．５～５倍。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：左小勇，杨洋，邹鑫，姚全兴，杨毅，陈兴鈺，游伟，程秀华，
申请(专利权)人：重庆凯林制药有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]