托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物的药物层不含有粘结剂。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸。本发明专利技术的托吡酯缓释药物组合物具有缓释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单、并且易于操作和制备等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸。托卩比酯(topiramate) (2, 3,4, 5_双_0_(I-甲基亚乙基)_ β _D_卩比喃果糖氨基磺酸酯)(如下面的式I所示)，是一个由FDA于1995年批准的广谱神经治疗剂，临床上已应用多年，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛(E. Faught等(1996)Neurology 46: 1684-1690)，还有大量文献公开了托吡酯在治疗糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、 神经功能障碍(US6908902B2)、抑郁症(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、头痛 (US6319903B1)和高血压(US6201010B1)等方面具有很好的疗效。式I托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇等有机溶剂， 极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等PH值为9-10的碱性溶液中，极微溶于水(室温)，其溶解度只有约 9. 8mg/mL,其饱和溶液的 pH 值为 6. 3 (Physician, s Desk Reference, 56. sup. th ed. , pp. 2590-2595 (2002))。托吡酯具有线性药物动力学特征，在体内可迅速、完全地被机体吸收。健康受试者口服400mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)。在日剂量100mg-800mg范围内， 托吡酯的血药浓度与剂量呈线性关系，口服清除率较低(22-36ml/min)，血浆半衰期较长 (19-25h)。在O. 5-250 μ m/ml血浆浓度范围内，托吡酯与人体血浆蛋白结合率为15-41 %， 且随血浆浓度的增大而降低。目前托吡酯在临床上使用的剂型有普通片剂和胶囊，其中片剂有4种规格，分别为25mg、50mg、100mg、和200mg ;胶囊剂为分散型胶囊(Sprinkle Capsules)，规格有2种， 分别为15mg和25mg等，分次口服，剂量需调整，服药比较麻烦，患者依从性不高。更重要的是，托吡酯治疗窗较窄，因血药浓度的波动经常会导致一些不良反应的发生，多数表现为与中枢神经系统相关的症状，如，共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常等(Physician, s Desk Reference,60th ed. , pp 2538-2447(2006))。因此，为了提高患者依从性和改善药物功效，有必要为临床提供能降低血药浓度
技术介绍
波动且一天服药只需一次的托吡酯的缓控释剂型。口服缓控释制剂，特别是口服缓控释微丸制剂，因具备“剂量分散”这一技术特征， 使得药物在胃肠道的分布更加均匀、吸收更加均一，又因服药次数的减少使得药时曲线更加平缓，降低毒副反应的发生率，同时能够显著改善患者依从性，在药品市场中占有重要地位，深受医患者的欢迎。CN1988889A公开了一种二次粒子制备的缓释托吡酯制剂，首先采用熔融法制备托吡酯的固体分散体颗粒，再选用缓释材料与上述固体分散体颗粒通过一步制粒或湿法制粒技术制备托吡酯的缓释颗粒，生产成本高，工艺复杂。CN102112126A公开了一种与低剂量的速释苯丁胺联合使用治疗肥胖症的低剂量托批酯的缓释组合物，该缓释组合物首先用3. 5% w/w的甲基纤维素(Methocel A15LV,MC) 为粘合剂将40% w/w的托卩比酯和56. 5% w/w的微晶纤维素(AvicelPH102)通过挤出滚圆法制备成托吡酯载药基质核心(即，托吡酯载药丸芯)，然后用5. 47 % w/w的乙基纤维素为缓释衣膜材料和2. 39% w/w的Povidone K30 (PVP K30)为致孔剂包裹托吡酯载药丸芯，最终形成具有控释作用的托吡酯小球。W02008061226A2公开了一种托吡酯的缓释小丸，其制备方法为将含有10_20% (w/w)托吡酯和O. 5-4% HPMC或其他粘合剂的水分散体采用流化床包衣法在惰性小丸如糖丸表面进行载药，再在以上负载了托吡酯的小丸表面进行控释包衣，并进一步公开了如果惰性小丸粒径小或者需要获得高载药量的小丸，那么就需要高浓度的粘合剂。然而，以上所制备的缓释或控释托吡酯小珠(或微丸)，其制备托吡酯载药丸芯 (或称之为托吡酯载药基质核心)工艺中，均使用了粘合剂，如HPMC或MC等，增加了与主药托吡酯发生配伍反应的可能，同时粘合剂的存在会影响主药的溶解状态，造成释药速率的波动从而影响制剂的控释效果，而且，在对空白小丸的载药过程中，如果溶液中含有粘合剂，会提高小丸的粘连度，降低收率。因此，目前亟需一种释药理想、稳定性高、收率高、并且制备方便的托吡酯缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术人经过深入地研究和创造性的劳动，得到了一种新的托吡酯缓释组合物 (例如缓控释微丸)，所述托吡酯缓释组合物不合有粘合剂，本专利技术人惊奇地发现，该托吡酯缓释药物组合物具有缓释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单、并且易于操作和制备等优点，由此提供了下述专利技术本专利技术提供了一种托吡酯的缓释药物组合物，其为一种缓释微丸。该组合物包含 a.空白丸芯；b.药物层，该药物层中不合有粘合剂；c.缓释包衣层。其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，缓释包衣层包裹在活性药物层的外表面。缓释微丸的示意图如图I。本专利技术组合物中，空白丸芯是指无生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纤维素丸、淀粉丸或二氧化娃丸等，优选是糖丸。空白丸芯的粒径可以是150 μ m-1500 μ m, 优选300 μ m-1000 μ m,更优选400 μ m-850 μ m,最优选610 μ m-750 μ m。该空白丸芯可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方式制得。本专利技术组合物中的活性药物层不含粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVP K30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。在不含粘合剂对空白微丸进行托吡酯载药时，载药时间短，小丸粘连度低。本专利技术组合物中的缓释包衣层包含缓释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素、 Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D等或它们的混合物，优选乙基纤维素和Eudragit NE 30D、最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素等或它们的混合物，优选聚维酮(PVP K30);抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、 柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，高春生，钟武，王玉丽，杨美燕，单利，周辛波，郑志兵，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：