一种克林霉素的杂质化合物及用途制造技术

本发明专利技术提供了一种克林霉素杂质化合物及其用途，该杂质化合物是脱氢克林霉素的同分异构体，即6’,7’‑脱氢克林霉素，以及其作为杂质对照品在在盐酸克林霉素质量控制方面的用途。

An impurity compound of clindamycin and its application

The invention provides a clindamycin impurity compound and its use, the impurity compound is the isomer of dehydrocclindamycin, namely 6 ', 7' \u2011 dehydrocclindamycin, and its use as impurity reference in the quality control of clindamycin hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
一种克林霉素的杂质化合物及用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种克林霉素的杂质化合物，即6’,7’-脱氢克林霉素及其制备方法，以及其作为杂质对照品在在盐酸克林霉素质量控制方面的用途。
技术介绍
盐酸克林霉素作为一种广谱性抗生素，其结构式如下：7-氯-6,7,8-三脱氧-6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳糖辛糖甲苷盐酸盐。克林霉素于1966年由Magerlein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成而得，70年代其制剂成品上市。其抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性，在用于治疗多种感染包括危及生命的重症感染患者方面都取得了良好的疗效。克林霉素是临床常用的抗微生物药物，主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，敏感的革兰阳性菌引起的关节和软组织、骨组织感染，以及败血症、心内膜炎、金黄色葡萄球菌骨髓炎等，因其疗效确切、不良反应小而在世界上广泛应用。在我国，盐酸克林霉素制剂列入《国家基本药物目录》（2012年版）（注射液：2mL:0.15g，注射用无菌粉末：0.15g）。克林霉素有4个手性中心，可能的同分异构体较多；其还有3个羟基可被酯化，例如克林霉素棕榈酸酯；文献报道克林霉素在合成的过程中会产生了较多的杂质。药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质(如反应起始物料、合成中间体、副产物等）和降解产物(如氧化、分解、水解等），可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称为有关物质。药物不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因此杂质检测是药品质量控制的一个重要环节。通过对杂质进行规范地研究，弄清有关物质的来源、性质、检测方法及其限量，进而通过优化合成工艺路线，将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，避免其产生或使其降至可接受的限度，从多方面保证和提高药品质量，减少药物由于杂质引起的不良反应。目前《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》和《英国药典》均有盐酸克林霉素有关物质的收载，USP40、EP9.2、BP2017、中国药典收载杂质3个。分别为林可霉素、克林霉素B和7-差向克林霉素。其中，中国药典对已知杂质的限度要求更为严格，且要求未知单杂的含量不得超过0.5%，比USP40和EP9.2中未知单杂的限度1.0%更为严格。杂质结构如下：LincomycinClindamycinB7-epiclindamycin。欧盟药品主管部门和FDA均要求对盐酸克林霉素原料药中含量在0.1%及其以上的杂质进行结构鉴定；对含量在0.15%及其以上的杂质进行安全性验证。采用已知杂质对照品法，能对杂质进行定位并能准确测定其含量。因此，尽可能地获得盐酸克林霉素的杂质，将其作为对照，能够准确有效地检测该杂质在盐酸克林霉素原料中的含量，为毒理学研究和不良反应发生机制研究提供基础，为合成工艺条件的选择提供参考，对盐酸克林霉素原料及制剂的质量控制、提高药品的安全性具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种克林霉素的杂质化合物，该杂质是脱氢克林霉素异构体，即6’,7’-脱氢克林霉素，其结构式如下的式I：该杂质化合物命名为7-氯-6,7,8-三脱氧-6-[（2S,4R）-1-甲基-4-丙烯基-2-吡咯烷甲酰氨基]-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳糖辛糖甲苷，中文名为“6’,7’-脱氢克林霉素”，化学式为C18H31ClN2O5S。本专利技术还提供了一种6’,7’-脱氢克林霉素的制备方法，包括以下步骤：1）取克林霉素或其盐，优选为盐酸克林霉素，加水溶解，过色谱柱纯化，收集目标杂质（即6’,7’-脱氢克林霉素）的洗脱液，其中，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液-乙腈为流动相；2）将洗脱液浓缩除去乙腈，浓缩液过C18固相萃取柱脱盐，再以甲醇为脱洗剂进行洗脱，收集甲醇洗脱液；3）将步骤2）的甲醇洗脱液进行浓缩，浓缩液重复步骤1）和步骤2）的过柱步骤（即过色谱柱和萃取柱），收集甲醇洗脱液；4）将步骤3）的甲醇洗脱液用氮气吹干，加水进行分散、冷冻干燥，即得6’,7’-脱氢克林霉素。上述本专利技术的方法，优选的，步骤1）中，所述磷酸缓冲液为磷酸二氢钾水溶液，磷酸二氢钾水溶液的pH值为7.5，采用氢氧化钾调节pH，流动相中磷酸二氢钾水溶液与乙腈的体积比为55：45；步骤2）中所述脱盐，脱洗剂为水。上述本专利技术的方法，步骤1）中，所述克林霉素或其盐，其盐为盐酸盐或磷酸盐，优选为盐酸克林霉素。在一具体实施方案中，本专利技术的一种6’,7’-脱氢克林霉素的制备方法，包括以下步骤：（1）取盐酸克林霉素样品，加水制成每1ml含100mg的溶液；以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，6.8g/L磷酸二氢钾水溶液用450g/L氢氧化钾调节pH值为7.5-乙腈(体积比55:45）为流动相，进行第一次制备纯化，收集目标杂质（即6’,7’-脱氢克林霉素）的洗脱液；（2）将步骤（1）所得洗脱液浓缩除去乙腈后，以C18固相萃取柱为固定相，以水为洗脱剂进行脱盐，再以甲醇为洗脱剂对目标杂质进行洗脱，收集甲醇洗脱液，以氮吹仪进行浓缩(除去甲醇)；（3）将步骤（2）所得浓缩液以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，6.8g/L磷酸二氢钾水溶液用450g/L氢氧化钾调节pH值为7.5-乙腈(体积比55:45）为流动相，进行第二次过柱（色谱柱）纯化，接收目标杂质的洗脱液；（4）将步骤（3）所得洗脱液浓缩除去乙腈后，以C18固相萃取柱为固定相，以水为洗脱剂进行脱盐，再以甲醇为洗脱剂对目标杂质进行洗脱，收集甲醇洗脱液，以氮气吹干；（5）将步骤（4）所得甲醇洗脱液，以氮气吹干，得到目标杂质，再加水进行分散，以冻干机进行冻干处理，得白色粉末状固体，即6’,7’-脱氢克林霉素。另一方面，本专利技术还提供本专利技术的克林霉素杂质化合物6’,7’-脱氢克林霉素作为杂质对照品在控制克林霉素或其盐及其制剂质量中的用途。上述本专利技术的用途，在测定克林霉素或其盐的有关物质时，检测6’,7’-脱氢克林霉素的含量，所述检测为采用HPLC方法检测，检测结果用以判断杂质6’,7’-脱氢克林霉素的含量是否在限度范围内。所述限度是指本领域公知的限度，如美国药典、中国药典、欧洲药典或ICH规定的限度，也可以指公司内控的限度，根据实际需要进行选择。上述本专利技术的用途，所述克林霉素或其盐，其盐选自盐酸盐、磷酸盐、棕榈酸盐，优选盐酸克林霉素和克林霉素磷酸盐。控制所述克林霉素或其盐及其制剂的质量，包括盐酸克林霉素和克林霉素磷酸盐的原料药及其片剂、注射剂等。本专利技术人在进行盐酸克林霉素有关物质研究过程中，发现在3’,6’-脱氢克林霉素（RRT0.73）旁（RRT0.72）有一个时大时小的杂质存在，且本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克林霉素杂质化合物，为式I的6’,7’-脱氢克林霉素，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种克林霉素杂质化合物，为式I的6’,7’-脱氢克林霉素，其结构式如下：

。


2.一种6’,7’-脱氢克林霉素的制备方法，包括以下步骤：
1)取克林霉素或其盐，加水溶解，采用色谱柱，收集目标杂质的洗脱液，其中，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液-乙腈为流动相；
2)将洗脱液浓缩除去乙腈，然后过C18固相萃取柱脱盐，再以甲醇为脱洗剂进行洗脱，收集甲醇洗脱液；
3)将步骤2)的甲醇洗脱液进行浓缩，收集甲醇洗脱液；
4)将步骤3)的甲醇洗脱液用氮气吹干，加水进行分散、冷冻干燥，即得6’,7’-脱氢克林霉素。


3.如权利要求2所述的方法，所述磷酸缓冲液为磷酸二氢钾水溶液。


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【专利技术属性】
技术研发人员：郭钱浩，陈佳江，刘强，吴佳，袁小波，袁路，
申请(专利权)人：重庆凯林制药有限公司，重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50