本发明专利技术公开了属于药物化学及有机合成领域的Ｎ－苯基二氯乙酰胺及衍生物，本发明专利技术所涉及的化合物具有通式Ⅰ的结构，其中优选Ｎ－（３－氯－４－三氟甲磺基－苯基）二氯乙酰胺。本发明专利技术还公开了该类化合物的制备方法，合成工艺简单，无需加入任何催化剂。本发明专利技术也公开了该类化合物在制备抗癌药物中的应用，具有高效低毒的抗癌活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学及有机合成领域。具体涉及N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类生命的第一杀手。虽然科学家们已经开发了各种各样的武器来与癌症作战，但癌症依然吞噬人的生命，在中国，每年死于癌症的人为140万到150万，而且这个数字呈上升趋势，这场与癌症的持久战中人类尚没有取得决定性的胜利。因此，尝试新的方法，开发新的药物是一个意义重大而紧迫的课题。通过调控线粒体的代谢途径来诱导癌细胞的凋亡是抗癌药物极具前景的新的研究方向。 在细胞能量代谢中，糖代谢是最主要的代谢，它包括糖酵解和氧化磷酸化两个途径。葡萄糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下不可逆地氧化脱羧生成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环，从而启动线粒体氧化磷酸化的代谢途径。在这过程中，丙酮酸脱氢酶的活性通过PDK(丙酮酸脱氢酶激酶)可逆磷酸化来调节，即就是，PDK磷酸化PDH来抑制其活性。癌细胞或缺氧的细胞，代谢途径依靠低效率的糖酵解即就是丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下可逆地转化生成乳酸来获取能量。 癌细胞有别于正常细胞的一个重要特征就是它的能量代谢途径不一样，正常细胞的能量代谢途径是有氧氧化；而癌细胞内缺氧，所以它靠糖酵解获取能量(Gatenby R.A.，and GilliesR.J.，Nat.Rev.Cancer，2004，4，891-899)。即癌细胞是靠糖酵解获取能量，即便是在有氧的情况下也是如此，这就是著名的Warburg效应(Warburg O，1930，LondonConstable)。而且他认为正是由于线粒体的功能障碍导致了这一结果(糖酵解)，而不是人们常说的，细胞癌变导致了线粒体功能障碍。 研究表明，线粒体还是执行细胞凋亡的重要细胞器，它与细胞凋亡密切相关，在线粒体中有许多与细胞凋亡相关的物质，如活性氧，细胞色素C(CytC)，凋亡诱导因子(AIF)，限制性核酸内切酶G(EndoG)等。线粒体在接受凋亡信号后线粒体膜通透性增加、膜电势降低，CytC、AIF、EndoG等凋亡因子从线粒体释放到细胞质。CytC从线粒体释放到细胞质与Apaf-1、Caspase-9酶原形成凋亡复合体，并活化Caspase-9，然后激活下游的Caspase级联反应，最终产生活化的Caspase-3，导致细胞凋亡；AIF、EndoG从线粒体中释放出来经细胞质进入细胞核，对DNA进行切割，导致细胞凋亡。 以上信息可以看出丙酮酸脱氢酶在能量代谢以及三羧酸循环中起着非常重要的作用，同时丙酮酸脱氢酶间接地与细胞凋亡相关。抑制PDK活化PDH，不仅可以将依靠糖酵解获取能量的代谢途径转变为氧化磷酸化的途径，还可以激活线粒体的凋亡途径。 在癌细胞中，线粒体存在严重缺陷，不能正常工作，因此只能依靠糖酵解的途径获得能量；另外癌细胞中线粒体膜的通透性不高，膜电势高等因素造成了膜间隙中的凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等凋亡因子不能正常释放，因此内源性细胞凋亡途径即就是线粒体途径的细胞凋亡被关闭，增加了癌细胞凋亡抵抗，也就是癌细胞处于“不死”状态。所以抑制PDK，活化PDH，启动三羧酸循环，重启线粒体工作，降低膜电势，增加线粒体膜的通透性，使之能够释放凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等凋亡因子，能够激活线粒体途径的细胞凋亡程序。因此通过抑制PDK来活化PDH，增加丙酮酸的氧化脱羧产生乙酰辅酶A，重启线粒体，进而启动线粒体途径的细胞凋亡途径成为热点研究课题。在这个过程中，抑制PDK，活化了PDH，从而将癌细胞的代谢途径由糖酵解转变为氧化磷酸化。这样就启动了线粒体的代谢途径，当线粒体启动后，细胞的正常凋亡程序也就启动了，癌细胞的凋亡抵抗大大降低，癌细胞“不死”将不复存在。 二氯乙酸钠(DCA)是一个经典的PDK抑制剂(Masato Kato，Jun Li，Structure，2007，15，992-1004)，常用于治疗乳酸中毒等线粒体疾病。最近加拿大阿伯塔大学报道DCA能诱导癌细胞凋亡没有明显副作用(Bonnet et al，Cancer Cell，2007，11，37-51)。其主要机理是DCA抑制PDK，活化PDH，增加丙酮酸进入线粒体的量，生成大量乙酰辅酶A(三羧酸循环的底物)，从而启动三羧酸循环。电子传递链(ETC)上会释放大量的电子，电子与氧气结合产生活性氧(ROS)，线粒体膜电势的降低。线粒体功能开始正常化，Kv离子通道表达增加，电压和氧化还原敏感的线粒体转变孔(MTP)打开，一些促凋亡调节器(Pro-apoptotic mediators)如细胞色素C，调亡诱导因子AIF被释放到细胞质里，癌细胞凋亡不可逆转。 但是DCA也存在明显问题抗癌活性不够高(IC50在1mmol/L数量级)，服用剂量非常大(25-100mg/kg)(P.W.Stacpoole，G.W.Moore and D.M.Kornhauser，Negl.J.Med.，1978，298，526-530；G.W.Moore，L.I.Swift，D.Rabinowitz，O.B.Crofford，J.A Oates and P.W.Stacpoole，Arherosclerosis，1979，33，285-293；P.W.Stacpoole，G.W.Barnes，M.D.Hurbanis，S.L.Cannonand D.S.Kerr，a review，Arch.Dis.Child)，另外DCA因为其毒性不能长期用药。DCA毒性作用的器官主要有(P.W.Stacpoole et al，Drug metabolism reviews，1998，30(3)，499-539)肝脏、肾、神经系统、睾丸、眼睛。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有药物的缺点，提供N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，该类化合物可提高抗癌活性。 本专利技术的第二个目的在于提供一种制备上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的方法。 本专利技术的第三个目的在于提供上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，具有通式I的结构 通式I 其中基团R1，R2，R3，R4，R5具有下列意义 R1为-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F；C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基基团中的一种； 或R1为-OR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羟基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；羟基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或R1为-NR’R”，其中，R’，R”相同或不同，且为下列基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；氨基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或R1为-SR’，其中，R’为下本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｎ－苯基二氯乙酰胺及衍生物，其特征在于，所述化合物通式为： ＊＊＊ 通式Ⅰ 其中基团Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］具有下列意义： Ｒ↑［１］为－Ｈ，－ＯＨ，－ＳＨ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ， －ＣＮ，－ＣＨＯ，－ＣＯＯＨ，－ＯＣＨＯ，－ＮＯ↓［２］，－ＮＯ，－Ｎ↓［３］，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨ－ＮＨ↓［２］，－ＳＯ↓［３］Ｈ，－ＳＯＣＨ↓［３］，－ＳＯＣＦ↓［３］，－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，－ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＣＦ↓［３］，ＳＯ↓［３］Ｆ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基，炔基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基基团中的一种； 或Ｒ ↑［１］为－ＯＲ’，其中，Ｒ’为下述基团中的一种，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基，炔基；羟基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；羟基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或Ｒ↑［１］为－ＮＲ’Ｒ ”，其中，Ｒ’，Ｒ”相同或不同，且为下列基团中的一种，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基，炔基；氨基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；氨基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或Ｒ↑［１］为－ＳＲ ’，其中，Ｒ’为下述基团中的一种，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基，炔基；巯基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；巯基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或Ｒ↑［１］为如下所述基团中的一种，甲硫 基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基，炔基；甲硫基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；甲硫基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或Ｒ↑［１］为如下所述基团中的一种，ＣＮ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］的烷基，烯基，炔基；氰基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；氰基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基； 或Ｒ↑［１］为－ＡｒＲ’，其中，Ｒ’为下述基团中的一种，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，烯基 ，炔基；芳环取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，环烯基，环炔基；芳环取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］卤代环烷基，环烯基，环炔基；...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：成昌梅，杨永冲，常智杰，陈哲生，张峰，王冬春，陆爱军，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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