一种改进方法，适用于大规模生产方法合成大脑功能促进剂ＢＭＹ２１５０２。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成BMY 21502的更经济的改进方法，它适用于大规模生产过程中。BMY 21502的化学名称是1--4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷酮，它和有关化合物的合成方法已由Mattson等人在1989年5月2日批准的美国专利4826843中公开。BMY21502是有希望的药剂，可用来增进大脑功能，改进记忆和学习效果，逆转健忘症。目前BMY 21502正在接受指定的临床试验，以便确认其作为符合伦理药物的安全性和效果。随着临床试验的开始，对药物的需要显著增加，并且由于存在着工业规模生产BMY 21502的趋势，说明未来对该药物的需要量要大得多。用以制备BMY 21502的先有技术方法(反应路线A)证明是不能满足以大规模生产的，而为了满足对这种药物的大量需求，必须进行这种大规模生产。反应路线A 美国专利4826843中公开的实验室规模的生产方法中不包括反应路线A的第3步，这是因为使用了作为商品购得的4-氯-2-三氟甲基嘧啶。这一中间体也可以通过很容易查到的文献上的方法(如J.org.Chem.，26/4504(1961)来合成。可以购得实验室用量的各种卤代嘧啶。那些熟悉按比例放大化学方法的人们会赞同，从价格考虑和在所需大量化学中间体供应不足时，为了大规模生产，通常需要合成这些中间体。那些熟悉工艺进展情况的人也会赞同，许多方法、操作程序和/或反应当以大规模方式实行时并不象在小规模试验工厂或制造设备中那样经得起检验。按比例扩大的做法可能遇到麻烦的情况的某些实例可能涉及有害或有毒试剂和/或溶剂的使用;大量放热的反应;高压或高真空工艺方法，例如那些需要某些高压反应或高真空蒸馏的工艺方法;层析分离和/或纯化;在按比例扩大时减少收率等等。对大规模生产的更近期的考虑是对化学生产中废物排放和处理的某些限制。涉及这些因素的生产工艺引起生产成本很高。由于上面列举的许多原因以及与所用反应有关的其它工艺难题，制备BMY 21502的先有技术方法，并不适用于按比例扩大的大规模生产。在第1步中制备2-吡咯烷酮阴离子时，伴随着氢气逸出。在这种具体情况下，也产生大量的稳定的泡沫，泡沫的存在使得必须停止加入2-吡咯烷酮，以便防止反应物溢出。在第2步中，如果吡啶中间体Ⅳ在进行还原反应之前不经过真空蒸馏纯化，则它的还原反应就不能很好地进行。在第3步中，主要的问题涉及到起始物4-羟基-2-三氟甲基嘧啶(ⅩⅥ)的大规模制备。该化学中间体需要预先合成，以提供大规模生产中所需的量。ⅩⅥ的现有合成路线全都或者采用三氟乙腈(CF3CN;一种昂贵的有毒气体)，或者采用其衍生物三氟乙脒(CF3C(NH)NH2;也是昂贵的，有毒的，不够稳定的)，作为化合物ⅩⅥ中三氟甲基部分的合成来源。在最后的第4步中，目的产物BMY 21502的纯化需要层析纯化，这对按比例扩大反应规模是一个重要的限制因素。因此，本专利技术的一个目的是提供一种可以大规模操作的化学方法。第二个目的是提供一种从成本角度考虑适合于大规模操作中使用的化学方法。本专利技术涉及一种改进的合成方法，它适用于大规模制备1--4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷酮(BMY 21502)，该化合物具有有用的精神性识别的性能。这一改进方法在试剂成本、时间和劳动成本，以及在增加标准的大规模化学工艺设备的适用性方面，都有其优点。这一改进方法还包括在以前公开的某些反路线中掺入几种新的工艺改进技术，而这些改进使得主体方法部分地适用于商业化所需要的大规模生产。可以理解，在产品商业化生产时，其成本是考虑的主要因素，改进生产成本效率的技术改进变得极为重要。本专利技术的允许有效地按比例扩大的改进方法概括为反应路线B。反应路线B 在反应路线B中，Y是卤素(氯，溴或碘)，氯较好。可以预料，Y也可以是其它的有机合成离去基团，起到各可置换卤素的作用。原方法中的起始步骤中涉及到2-吡咯烷酮在DMF中与NaH反应生成其阴离子的反应。然后加入氯甲基吡啶酸加成盐(HCl加成盐较好)原料，与上述阴离子反应，生成中间体化合物Ⅳ。阴离子生成，伴生的氢气逸出，使得同时产生相当多的泡沫，这种泡沫稳定性和越积越多，阻止进一步加入2-吡咯烷酮。在大规模生产过程中，稳定的泡沫所起的作用是阻碍了在合理时间内完成反应。在为了克服生成泡沫的难题而寻找途径过程中试验过各种改良方案。试验过的改良方案或是未能减少泡沫生成，或是带来了影响大规模生产的另外一些难题。最初的改良方案设想涉及反应介质液体的性质。用其它有机液体代替DMF，则比DMF所具有的溶剂效率降低，并且导致反应混合物固化，成为强烈放热过程的一部分。从氢化钠试剂中清除矿物油对于大量生成泡沫几乎没有什么效果。同样，代之以其它强碱如异丙醇钠、KH和LiNH2，则不能分离出中间体Ⅳ。实验表明，生成稳定的泡沫可能要归因于在DMF中的吡咯烷酮阴离子的表面活性剂性质。但是，反向加料(先将氯甲基吡啶盐酸盐加到氢化钠-DMF浆液中，然后再加入2-吡咯烷酮原料)则使生成的产品减少，并且当反应规模大时，氯甲基吡啶试剂发生明显的聚合作用。通过非明显的改良，即将大约等份数的2-吡咯烷酮和氯甲基吡啶盐酸盐的混合物加到0-20℃的氢化钠-DMF悬浮液中，便最终消除了妨碍按比例扩大生产的泡沫问题。温度超过20℃时，产品产率降低，而在约0℃以下时，则反应速度减慢，足以使原料累积，进而在大规模生产时，使产生非控制的、易发生的其它反应趋势。在大规模生产中生产和随后使用中间体Ⅳ的另一个难题是中间体Ⅳ是经过最初的真空蒸馏纯化过的，并且没有这一纯化步骤，则随后的化合物Ⅳ的还原过程就不能很好地进行。现已发现，通过用热异丙醚提取改进方法第1步中的反应残余物，可以不用所需的真空蒸馏而得到适当纯化的化合物Ⅳ。先有技术方法的另一个固有难题是羟基嘧啶中间体ⅩⅥ的可利用性，这一化合物用在第3步制备偶合组分化合物ⅩⅤ。以前用来生产该化合物的方法示于下面的反应路线C。 反应路线C中提出的合成方法在文献中是已知的乙酸乙酯和甲酸乙酯缩合生成甲酰乙酸乙酯(钠盐形式)，再用三氟乙脒将其环化，得到所需的羟基嘧啶化合物(ⅩⅥ)，这一方法的问题之一是甲酰乙酸乙酯钠盐是不稳定的，进行分离时发生分解，于是对随后的反应来说，它是一个低产率中间体。以更大规模生产时，这就会产生出显著的生产和处理问题。采用这一方法的另一个问题是试剂三氟乙脒(1)。若要购买化合物(1)，则很贵，若要用前制备(Reilly和Brown，J.Am.Chem.Soc.，78，6032(1956))，则合成过程中需要另一种昂贵的原料三氟乙腈(低沸点(-64°)，有毒气体)。不仅制备化合物(1)时需要低温(-70℃)，这对大多数工厂设备来说是办不到的，而且大规模处理乙腈提出了安全问题。作为最后一个考虑，乙脒中间体(1)还缺乏稳定性，因此也限制了运输和贮存。从这些问题考虑，羟基嘧啶中间体ⅩⅥ的使用提出了一个以大规模方式生产BMY 21502的主要难题。在这一改进方法中已经克服了这些难题。该方法用二羟基嘧啶中间体Ⅵ作为起始物。文献中已经报道过化合物Ⅵ的制备方法方法a.路线D(S.Inoue，A.Saggiomo和E.Nodiff，J.Org.Chem.，1961，26，4504)和方法b.路线D(G.Kh本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种适用于大规模生产ＢＭＹ２１５０２的改进方法，＊＊＊ＢＭＹ２１５０２包括以下步骤：ａ）将２－吡咯烷酮和４－卤代甲基吡啶的混合物加到氢化钠在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中的约１５－２０°的悬浮液中，生成１－（４－吡啶基甲基）－２－吡 咯烷酮（Ⅳ）＊＊＊Ⅳｂ）将酸化的化合物Ⅳ的水溶液催化氢化，得到化合物Ⅲ＊＊＊Ⅲ式中Ｙ中氯，溴或碘，然后将水溶液碱化，加入化合物Ⅴ＊＊＊Ⅴ生成中间Ⅱ，＊＊＊；Ⅱｃ）通过催化氢解，将化合物Ⅱ转化为产品 ＢＭＹ２１５０２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：加里D马丁，约瑟夫L米尼利，罗纳德J马特森，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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