３－苯基喹啉类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了３－苯基喹啉类化合物、其制备方法和用途。更具体地，涉及通过２－氯－３－苯基喹啉与胺基化合物进行取代侧链反应制得该类相应的化合物，经药理试验证明该类化合物可用作选择性雌激素受体调节剂，该调节剂可以在制备治疗和／或预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的3-苯基喹啉类类化合物，该类化合物作为选择性雌激素受体 调节剂可在制备治疗和/或预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中应 用。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法。
技术介绍
女性绝经后由于卵巢功能退化，内源性雌激素减少，通常会出现潮热、抑郁、尿失 禁、骨质疏松、冠心病等症状以及伴随出现的心理问题。随着生活水平的提高和人口老龄化 的加剧，这些状况得到越来越多的关注。雌激素替代疗法是采用给病人补充外源性雌源素 的治疗方法，能一定程度缓解这些症状，但由于雌激素作用的多样性，这种方法增加患者患 子宫内膜癌和乳腺癌的危险性。荷尔蒙替代疗法采用雌激素和孕激素联合给药的方法能 减弱雌激素对子宫的刺激作用，但易导致乳腺癌的危险仍无法避免。由于这些严重的副作 用，寻求新的、更好的治疗方法势在必行。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一类能与雌激素受体结合、显示组织特异性的类雌激素样 作用或抗雌激素样作用的化合物。近年来有关这类化合物研究的综述文章可见SERMs Evolutionary Chemistry, Revolutionary Biology. Current Pharmaceuitcal Design, 2002,8,2089-2111 ；Advances in the Science of Estrogen Receptor Modulation. Current Medicinal Chemistry,2003,10,181-210 禾口 Estrogen Receptor Modulators Relationships of Ligand Structure Receptor Affinity and Functional Activity. Current Topics in MedicinalChemistry 2003，3，1663-1680。这些文献均未包括或覆盖 本专利技术所涉及的新型化合物。在报道的已有化合物中，他莫昔芬(Tamoxifen)是第一个用于临床的雌激素受 体调节剂，它最早是作为雌激素拮抗剂用于乳腺癌的治疗，后来的研究发现其在骨骼系 统和心血管系统中显示类雌激素样作用，同时对子宫内膜也具有刺激作用。雷洛昔芬 (Raloxifene)是第二代SERM，临床用作防治骨质疏松，对子宫内膜的刺激作用远远小于他 莫昔芬。目前，选择性雌激素受体调节剂已成为老年性疾病、内分泌疾病防治药物的研发热点之一ο然而，迄今为止还没有一种选择性雌激素受体调节剂对于骨骼、心血管和神经系 统的影响以及在改善女性更年期综合症上能与雌激素相比，因此继续寻找具有更强组织、 受体选择性和生物活性的雌激素受体调节剂具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供新型的3-苯基喹啉类化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供该类化合物的用途。本专利技术所述的新型的3-苯基喹啉类化合物的结构如通式I所示 其中，R1, R2和R3各自独立地为H、-0H、直链或支链的C1-C12烷氧基或苄氧基；R4为未取代或Y取代的直链或支链的C1-C6烷基；其中，Y为其中 ，R5和R6各自独立地为H、直链或支链的C1-C6烷基、苯基或者苯基取代的直链或支链的C1-C6烷基；其中，所述苯基任选地被1 3个选自-0H、卤素和 硝基中的取代基取代；或者，R5和R6与其相连的N —起构成5 7元的饱和或不饱和的杂 环，所述杂环进一步含有1 2个选自N、0和S中的杂原子；且所述杂环任选地被1 3个 选自-0H、卤素和硝基的取代基取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘。优选地，通式I中，R1, R2和R3各自独立地为H、-0H、直链或支链的C1-C4烷氧基或苄氧基；R4为Y取代的直链或支链的C2-C4烷基；\ ,R5其中，Y为 其中，RjPR6各自独立地为H或者直链或支链的Ci-Qg基；或Re . ，者，R5和R6与其相连的N —起构成5 7元的饱和杂环。更优选地，通式I所示化合物具体为以下化合物 本专利技术提供通式I所示的3-苯基喹啉类化合物的制备方法。所述的制备方法包 括路线1 路线5。路线1 Scheme 1 (a) /室温，16小时； 乙胺/乙酸酐/120-130°C，15分钟；(b)氢气/10%钯碳/甲醇(c) N，N- 二甲基甲酰胺/三氯氧磷/氯仿/回流，4小时其中，队、R2和R3各自独立地为H或者直链或支链的C1-C12烷氧基。a步骤为化合物1(1当量)和化合物2 (1.5当量)在乙酸酐(5当量)和有机碱 (例如，三乙胺、4-N，N-二甲基吡啶等，1当量)存在下，加热至120-130°C反应15分钟，得 到化合物3 ；b步骤为化合物3(1当量)在甲醇中经10%钯碳(0. 1当量)室温催化氢化16 小时得到化合物4 ；c步骤为将化合物4(1当量)溶于氯仿，加入N，N-二甲基甲酰胺(10当量)和 三氯氧磷(1.5当量)，加热回流4小时后，倒入碎冰中，析出固体；将固体用氯仿溶解后柱 层析分离，得化合物5。路线2: 路线2 :(d) 二氯亚砜/回流，4小时；(e)三乙胺/ 二氯甲烷/0°C，24小时；(f)三 氯氧磷/N，N— 二甲基甲酰胺/6小时其中，队、R2和R3各自独立地为H或者直链或支链的C1-C12烷氧基。d步骤为化合物6在二氯亚砜中加热回流4小时后，蒸干溶剂得到化合物7 ；e步骤为化合物7与化合物8在二氯甲烷中，在有机碱(例如，三乙胺)的作用 下得到化合物9 ；f步骤为冰浴条件下，向N，N- 二甲基甲酰胺(1. 5当量)中加入三氯氧磷(5当 量)，搅拌0. 5小时后加入化合物9(1当量)，加热回流6小时后，将反应液倒入碎冰中，析 出固体，过滤，得化合物5。路线3 路线3 :(g)5%氢氧化钠水溶液/卤代烷烃/四丁基溴化铵/90°C，12h ;(h)碳酸 氢钠/乙醇/回流，12h ；⑴锌粉/甲酸铵/乙醇/回流，6h其中，化合物10中，R4为未取代或卤素取代的直链或支链的C1-C6烷基；化合物11中，R4SY取代的直链或支链的C1-C6烷基；其中，Y为 其中，R5和R6各自独立地为H、直链或支链的C1-C6烷基、苯基或者苯基取代的直链或支链的C1-C6烷 基；其中，所述苯基任选地被1 3个选自-0H、卤素和硝基中的取代基取代；或者，R5和R6 与其相连的N —起构成5 7元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环进一步含有1 2个选自 N、0和S中的杂原子；且所述杂环任选地被1 3个选自-0H、卤素和硝基的取代基取代；化合物12中，R4为未取代或Y取代的直链或支链的C1-C6烷基；其中，Y的定义与 上述的化合物11中的定义相同；所述卤素为氟、氯、溴或碘。g步骤为对硝基苯酚(1当量)与卤代C1-C6烷烃(4当量)于5%氢氧化钠水溶 液中，在相转移催化剂(如四丁基溴化铵)的作用下，于90°C加热反应12小时，得到化合物 10 ；h步骤为化合物10与伯胺或仲胺YH在乙醇中，在碱(例如，碳酸氢钠)作用下， 加热回流12h得到化合物11 ；i步骤为化合物10或11中的硝基经还原得到化合物12。路线4 路线本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的３－苯基喹啉类化合物：＊＊＊其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地为Ｈ、－ＯＨ、直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基或苄氧基；Ｒ↓［４］为未取代或Ｙ取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；其中，Ｙ为＊＊＊；其中，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地为Ｈ、直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或者苯基取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；其中，所述苯基任选地被１～３个选自－ＯＨ、卤素和硝基中的取代基取代；或者，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与其相连的Ｎ一起构成５～７元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环进一步含有１～２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的杂原子；且所述杂环任选地被１～３个选自－ＯＨ、卤素和硝基的取代基取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬冬，杨春皓，严雪铭，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]