雌酚酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新型的雌酚酮类化合物、该类化合物的制备方法，以及该类化合物作为选择性雌激素受体调节剂在制备治疗和／或预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的雌酚酮类化合物、该类化合物的制备方法，以及该类化合 物作为选择性雌激素受体调节剂在制备治疗和/或预防骨质疏松、改善女性更年期综合症 等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
女性绝经后由于卵巢功能退化，内源性雌激素减少，通常会出现潮热、抑郁、尿失 禁、骨质疏松、冠心病等症状以及伴随出现的心理问题，随着生活水平的提高和人口老龄化 的加剧，这些状况得到越来越多的关注。雌激素替代疗法是采用给病人补充外源性雌源素 的治疗方法，能一定程度缓解这些症状，但由于雌激素作用的多样性，这种方法增加患者患 子宫内膜癌和乳腺癌的危险性。荷尔蒙替代疗法采用雌激素和孕激素联合给药的方法能 减弱雌激素对子宫的刺激作用，但易导致乳腺癌的危险仍无法避免。由于这些严重的副作 用，寻求新的、更好的治疗方法势在必行。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一类能与雌激素受体结合、显示组织特异性的类雌激素样 作用或抗雌激素样作用的化合物。近年来有关这类化合物研究的综述文章可见SERMs Evolutionary Chemistry, Revolutionary Biology. Current Pharmaceuitcal Design, 2002,8,2089-2111. Advances in the Science of Estrogen Receptor Modulation. Current Medicinal Chemistry,2003,10,181-210 ；禾口 Estrogen Receptor Modulators Relationships of Ligand Structure Receptor Affinity and Functional Activity. Current Topics in Medicinal Chemistry 2003，3，1663-1680。这些文献均未包括或覆盖 本专利技术所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。在报道的化合物中，他莫昔芬(Tamoxifen)是第一个用于临床的雌激素受体调节 剂，它最早是作为雌激素拮抗剂用于乳腺癌的治疗，后来的研究发现其在骨骼系统和心血 管系统中显示类雌激素样作用，同时对子宫内膜也具有刺激作用。雷洛昔芬(Raloxifene) 是第二代SERM，临床用作防治骨质疏松，对子宫内膜的刺激作用远远小于他莫昔芬。随着拉 索昔酚(Lasoxifene)在欧洲的上市，选择性雌激素受体调节剂依然受到很大的关注。然而，迄今为止还没有一种选择性雌激素受体调节剂对于骨骼、心血管和神经系 统的影响以及在改善女性更年期综合症上能与雌激素相比，同时非留体类选择性雌激素受 体调节剂都存在子宫潮热、深度静脉血栓等副作用，因此继续寻找具有更强选择性和生物 活性的雌激素受体调节剂具有重要的意义。在此，我们以雌酚酮为母核合成一类具有组织 选择性的雌激素受体调节剂，使其对绝经期综合症有较好的调节的作用，降低其雌激素的 不良作用，使之引起乳腺癌、卵巢癌危险性减小。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一类如通式I和化合物E-3表示的雌酚酮类化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。6本专利技术的再一目的是提供该类化合物在制备选择性雌激素受体调节剂的药物中 的用途本专利技术的又一目的是提供该类化合物在制备治疗和/或预防骨质疏松、改善女性 更年期综合症等相关疾病的药物中的用途。本专利技术所述的一类新型的雌酚酮类化合物的结构如通式I和化合物E-3所示 通式I中，R1, R2各自独立地为氢；或者，未取代或由卤素或Y取代的C1 一 C6直链或支链烷 基；其中，Y为 其中，R3, R4各自独立地为H、C1-C6直链或支链烷基、苯基或者 苯基取代的C1-C6直链或支链烷基，其中，所述苯基任选地被1 3个选自-0H、卤素和硝基 中的取代基取代；或者，R3和R4与其相连的N —起构成5 7元的饱和或不饱和的杂环， 所述杂环进一步含有1 2个选自N、0和S中的杂原子；且所述杂环任选地被1 3个选 自-0H、卤素和硝基中的取代基取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘。优选地，R1, R2各自独立地为氢；或者，由卤素或Y取代的C2-C4直链或支链烷基； 其中，Y为 其中，R3、R4各自独立地为IC1-C6直链或支链烷基；或者，R3和R4与其相连的N —起构成5 7元的饱和杂环；所述卤素为氯或溴。更优选地，通式I所示化合物具体为以下化合物 本专利技术提供了通式I所示的雌酚酮类化合物的制备方法。所述的制备方法如下 b)在丙酮中，在碳酸钾存在下，使1当量的化合物E-2与1 1.2当量的卤素取 代的C1-C6直链或支链烷烃(优选为由卤素取代的C2-C4直链或支链烷烃)反应得到化合物 E-4 (其中，R2为未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，优选为由卤素取代的C2-C4直 链或支链烷烃)；c)在丙酮中，在碳酸钾存在下，使1当量的化合物E-2与大于4当量的卤素取代 的C1-C6直链或支链烷烃(优选为由卤素取代的C2-C4直链或支链烷烃)反应得到化合物 E-5 (其中，礼、R2各自独立地为未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，优选为由卤素 取代的C2-C4直链或支链烷烃)；d)当在化合物E-4中的R2为卤素取代的C1-C6直链或支链烷基(优选为卤素取代 的C2-C4直链或支链烷基)时，在乙醇中，在碳酸氢钠存在下，使化合物E-4与伯胺或仲胺HY反应，得到化合物E-6 (其中，R2为Y取代的C1-C6直链或支链烷基，优选为由Y取代的C2-C4 直链或支链烷烃，其中Y如上所述定义和优选)；e)当在化合物E-5中的RrR2各自独立地为卤素取代的(^-(；直链或支链烷基(优 选为卤素取代的C2-C4直链或支链烷基)时，在乙醇中，在碳酸氢钠存在下，使化合物E-5与 伯胺或仲胺HY反应，得到化合物E-7，(其中，R1, R2各自独立地为Y取代的C1-C6直链或支 链烷基，优选为由Y取代的C2-C4直链或支链烷烃，其中Y如上所述定义和优选)；另外，f)化合物E-2在碱性水溶液中加热水解至反应完全后，溶液加酸调节PH值 至中性，然后溶液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层蒸干后过柱层析得到化合物E-3。本专利技术提供了通式I所示的雌酚酮类化合物的用途。该类化合物作为选择性雌激 素受体调节剂在制备治疗和/或预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物 中的用途。具体实施例方式通过下述实施例和药理实施例将有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不限制于 此。仪器与试剂熔点用BUchi510型熔点仪测定，温度计未经校正；NMR由BrucherAM-400型和 GEMINI-300型核磁共振仪记录；MS由MAT-95质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目(青 岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为HSGF-254型薄板层析预制板(烟台化工实验厂生产)。实验所用药品均为市售分析纯或化学纯，未说明药品使用前均未经纯化处理。实施例1 M (雌甾烷-1，3，5(10)_三烯-17，5，_乙内酰脲)-3_酚(E-2)的制备 称取雌酚酮2. 7g (IOmmol)(购于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类雌酚酮类化合物，其结构如以下通式Ⅰ或化合物Ｅ－３所示：＊＊＊Ⅰ或＊＊＊化合物Ｅ－３在通式Ⅰ中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地为氢；或者，未取代或由卤素或Ｙ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基；其中，Ｙ为＊＊＊；其中，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、苯基或者苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基，其中，所述苯基任选地被１～３个选自－ＯＨ、卤素和硝基中的取代基取代；或者，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与其相连的Ｎ一起构成５～７元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环进一步含有１～２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的杂原子；且所述杂环任选地被１～３个选自－ＯＨ、卤素和硝基中的取代基取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬冬，杨春皓，严雪铭，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]