巯甲丙脯酸中间体D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-膊氨酸的制备方法技术

巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，是新型的高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。本发明专利技术采用３－乙酰硫基－２－甲基丙酰氯和Ｌ－脯氨酸以氢氧化钠等碱性物质为缩合剂，在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶媒中反应，直接制得Ｄ－３－乙酰硫基－２－甲基丙酰－Ｌ－脯氨酸，生产原料成本和工时比现有工艺路线降低４０％。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，是一新型的高血压和充血性心力衰竭的治疗药物，美国FDA于1981年批准上市，现经广泛临床验证取得明显疗效，从一九八七年开始已成为世界畅销药品之一，名列第四位。现有的生产工艺路线如下 该反应路线是将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)与L脯氨酸缩合制得-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅱ)，后者与二环已胺成盐得粗胺盐，再经异丙醇精制得D-胺盐(Ⅲ)，随后用硫酸氢钾游离，得到D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)，经水解后制得巯甲丙脯酸(Ⅴ)。上述方法曾由Ondetti MA于1977年在美国专利号4，046，889以及Jose AJ等于1981年在Span ES 497，020上分别作过报道。但上述方法反应步骤长，并需用二环基胺进行光学异构体的分离，生产成本高。为克服这些缺点，我们进行了工艺改进的研究，本专利技术的工艺路线如下 本专利技术的工艺为将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂中，采用氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶、三乙胺等无机或有机碱作缩合剂，以1∶1～3比例的用量，于-5～20℃，PH5～10的条件下反应0.5～3小时，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。本专利技术不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，并革除了二环己胺、异丙醇，极大地简化了生产工艺，使原料成本和生产工时减少40%。实施例一制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)将23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml水中，冷却至-5～0℃，于搅拌条件下，滴加2N NaOH，使溶液PH为8～9，然后于相同温度下，同时滴加NaOH和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M)，在滴加过程中控制PH8～9，滴加完毕后，于PH7条件下，将反应物搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，水溶液用6N HCl酸化至PH2于室温搅拌5小时，10℃静置过夜，过滤，收集沉淀用水洗，干燥后得20g产品，收率36%，熔点70～80℃，20D-155～170°(C，1，95%EtOH)。元素分析C11H17O4NS·H2O计算值%C 47.64，H 6.95，N 5.41，S 11.2实验值%C 48.10，H 7.31，N 5.45，S 11.61实施例二制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)将23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml50%乙醇中，冷却至-5～0℃，于搅拌条件下，向溶液内滴加三乙胺，使其PH为8～9，然后于相同温度下，同时滴加三乙胺和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M)，在滴加过程中控制PH8～9，滴加完毕后，于PH7条件下，将反应物搅拌0.5小时，减压蒸除乙醇后，反应液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，水溶液用6N HCl酸化至PH2，于室温搅拌6小时，10℃静置过夜，过滤，收集沉淀，用水洗，干燥后得20g产品，收率36%，熔点80～82℃，20D-155～170°(C，1，95%EtOH)。元素分析C11H17O4NS计算值%C 50.94，H 6.61，N 5.40，S 12.36实验值%C 50.47 H 6.87，N 5.54，S 11.98权利要求1.一种制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其特征在于将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和-L-脯氨酸在水或有机溶剂中，采用无机碱或有机碱作缩合剂，以1∶1～3比例的用量，于-5～20℃，PH5～10的条件下反应0.5～3小时，制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。2.按权利要求1所述制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其中的有机溶剂是乙醇、丙酮或四氢呋喃等。3.按权利要求1所述制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其中的无机碱是氢氧化钾或氢氧化钠等，其中有的机碱是吡啶或三乙胺等。全文摘要巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，是新型的高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。本专利技术采用3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸以氢氧化钠等碱性物质为缩合剂，在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶媒中反应，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，生产原料成本和工时比现有工艺路线降低40％。文档编号C07K5/06GK1051909SQ8910885公开日1991年6月5日 申请日期1989年11月24日 优先权日1989年11月24日专利技术者谢美华, 宁奇 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｄ－３－乙酰硫基－２－甲基丙酰－Ｌ－脯氨酸（Ⅳ）的方法，其特征在于将３－乙酰硫基－２－甲基丙酰氯（Ⅰ）和－Ｌ－脯氨酸在水或有机溶剂中，采用无机碱或有机碱作缩合剂，以１：１～３比例的用量，于－５～２０℃，ＰＨ５～１０的条件下反应０．５～３小时，制得Ｄ－３－乙酰硫基－２－甲基丙酰－Ｌ－脯氨酸（Ⅳ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢美华，宁奇，
申请(专利权)人：国家医药管理局上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]