2-(2-取代乙基)环己酮新合成法制造技术

本发明专利技术提供了硫辛酸或硫辛酰胺合成中间体２－（２－取代乙基）环己酮的新合成法，本方法是以乙酰－γ－丁内酯为原料与丙烯醛发生Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应随后进行分子内Ａｌｄｏｌ缩合生成螺环化合物２－氧杂螺［４．５］癸烷－８－羟基－１，６－二酮（Ⅳ），再经脱水得２－氧杂螺［４．５］－７－癸烯－１，６－二酮（Ⅴ）、氢化得２－氧杂螺［４．５］癸烷－１，６－二酮（Ⅵ）、水解脱二氧化碳制得２－（２－取代乙基）环己酮（Ⅰ）。本发明专利技术方法简便、收率高、反应条件温和、环境友好、原子经济性好、宜于规模化生产。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

New synthesis of 2- (2- substituted ethyl) cyclohexanone

The present invention provides intermediates for synthesis of lipoic acid or lipoamide (2 - 2 - substituted ethyl cyclohexanone) new synthesis method, this method is based on acetyl - butyrolactone as raw material and acrolein Michael addition reaction followed by intramolecular Aldol condensation of spiro compounds 2 oxaspiro 4.5 decane - 8 - hydroxy - 1, 6 - two - (IV), dehydration 2 oxaspiro - 4.5 - 7 - decene - 1, 6 - two (V), hydrogenated ketone oxaspiro 2 - 4.5 - 1 - two 6 decane, ketone (VI), hydrolysis and carbon dioxide prepared 2 - (2 - substituted ethyl cyclohexanone) (I). The method has the advantages of simple and convenient method, high yield, mild reaction condition, friendly environment, good atom economy, and suitability for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于药物中间体的新合成法，具体地说是一种硫辛酸及其衍生物硫辛酰胺的合成中间体2-(2-取代乙基)环己酮的新合成方法。硫辛酸是一种有生理活性的天然产物，作为辅酶参与三羧酸循环中α-酮酸的氧化脱羧反应，硫辛酰胺在体内转化为硫辛酸起作用。硫辛酸和硫辛酰胺临床上用作保肝药，近年德国已批准硫辛酸用于糖尿病神经病变的治疗。硫辛酸 硫辛酰胺硫辛酸的合成通常采用两类方法(1)以己二酸为起始原料，(2)以环己酮为原料，参见Yadav J.S.，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400。(1)以己二酸为原料目前的工业生产方法一般采用以己二酸为原料，参见Reed L.J.J.Am.Chem.Soc.1955，77，416；Acker D.S.J.Am.Chem.Soc.1957，79，6483。其化学过程如下 该方法中必须应用乙烯及大量三氯化铝，环境污染严重；而且在制备过程中各中间体性质相近，分离困难，影响产品质量。尽管如此，因其原料易得，仍为一些生产厂采用。(2)以环己酮为原料正因为以己二酸为起始原料的一些缺点，许多化学家开发以环己酮为原料的合成方法，其关键中间体是2-(2-取代乙基)环己酮，经Baeyer-Villiger反应便得到硫辛酸的骨架结构，难点在于环己酮分子内引入2-取代乙基。Ubatani M.以环己酮与溴代乙基乙醚在氨基钠存在下反应制备硫辛酸(日本公开特许196519939)；但反应易生成多取代产物，给分离提纯带来困难。 Paust J.以环己酮与乙烯基乙醚在叔丁基过氧化物存在下得到2-(2-乙氧乙基)环己酮(DE 19944229914 A1)。该方法的合成路线简捷，烷基化反应收率可达69％，但由于在高温下使用大量过氧化物，工业生产上不易控制。 本专利技术的目的在于克服上述不足之处，设计另一种适宜工业化生产的2-(2-取代乙基)环己酮合成方法。以易得的工业化生产维生素B1的原料乙酰-Υ-丁内酯作起始物，经过一些反应构建成带2-位取代乙基的环己酮，而后经过Baeyer-Villiger反应成为合成硫辛酸或硫辛酰胺所必须具备的带有相应取代基的碳架，其化学过程如下 X代表卤素、羟基、OR或OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基。上述化学过程按反应操作步骤分别叙述如下(1)乙酰-Υ-丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生Michael反应形成化合物III，随后发生分子内Aldol缩合生成2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮(IV)；(2)螺环化合物(IV)在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共轭烯酮，V)；(3)共轭烯酮(V)在催化剂存在下氢化得到2-氧杂螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺环化合物(VI)在无机酸作用下，内酯环开裂并脱去二氧化碳，形成本专利技术目标化合物2-(2-取代乙基)环己酮(I)。化合物I按已知方法可制得硫辛酸或硫辛酰胺。上述化学过程(1)中所用催化剂为三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍等有机碱或碱金属、碱土金属的氢氧化物及氧化物等无机碱，其中优选的催化剂为吡啶和DBU，催化剂的用量为0.01～0.1的摩尔比，最适宜为0.02～0.06的摩尔比；有机溶剂可用卤代烷烃如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烃如苯、甲苯、二甲苯，有机酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯。上述化学过程(2)中的脱水催化剂可采用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸，取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有机碱的有机酸盐比如吡啶·醋酸盐、吡啶·草酸盐、DBU·草酸盐；所用有机溶剂同化学过程(1)，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯。上述化学过程(3)中氢化催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性镍，氢化绝对压力为0.1～1.0MPa，优选为0.1～0.3MPa，反应温度为0～100℃，优选为20～50℃；所用溶剂为低分子量的醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，低分子量的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯。上述化学过程(4)中无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸，水解脱二氧化碳同时卤代，得到2-(2-卤代乙基)环己酮，用硫酸或磷酸则得到2-(2-羟乙基)环己酮，用乙酰基保护得到2-(2-乙酰氧乙基)环己酮。本专利技术方法废物产生量较少，堪称为环境友好化学过程；参与反应过程的碳原子数仅丢失一个，原子经济性好。本专利技术方法原料价廉易得，反应条件温和，收率高，对设备无苛刻要求，宜于工业化生产。本专利技术方法中间体化合物IV包含两个手性中心，形成两组非对映异构体IVA和IVB，可经柱层析分离。IVA、IVB、V和VI均为未见文献报道的新化合物。下列为本专利技术人经仪器分析测定的化合物IVA、IVB、V、VI的波谱数据。化合物IVA 及其对映异构体2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮IR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0731化合物IVB 及其对映异构体2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮IR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3)，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成２－（２－取代乙基）环己酮的方法，其特征在于本方法包括下列步骤： （１）乙酰－γ－丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生Ｍｉｃｈａｅｌ反应形成化合物（Ⅲ），随后发生分子内Ａｌｄｏｌ缩合生成２－氧杂螺［４．５］癸烷－８－羟基－１，６－二酮（Ⅳ）； （２）螺环化合物（Ⅳ）在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成２－氧杂螺［４．５］－７－癸烯－１，６－二酮（共轭烯酮，Ⅴ）； （３）共轭烯酮（Ⅴ）在催化剂存在下氢化得到２－氧杂螺［４．５］癸烷－１，６－二酮（Ⅵ）； （４）螺环化合物（Ⅵ）在无机酸作用下，内酯环开裂并脱去二氧化碳，形成本专利技术目标化合物２－（２－取代乙基）环己酮（Ⅰ）； 其化学过程如下： ＊＊＊ Ｘ代表卤素、羟基、ＯＲ或－ＯＣＯＲ，其中Ｒ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基。

【技术特征摘要】
1.一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于本方法包括下列步骤(1)乙酰-γ-丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生Michael反应形成化合物(III)，随后发生分子内Aldol缩合生成2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮(IV)；(2)螺环化合物(IV)在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共轭烯酮，V)；(3)共轭烯酮(V)在催化剂存在下氢化得到2-氧杂螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺环化合物(VI)在无机酸作用下，内酯环开裂并脱去二氧化碳，形成本发明目标化合物2-(2-取代乙基)环己酮(I)；其化学过程如下X代表卤素、羟基、OR或-OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；2.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化学过程(1)所用催化剂为三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍等有机碱或碱金属、碱土金属的氢氧化物及氧化物等无机碱，其中优选的催化剂为吡啶和DBU，催化剂的用量为0.01～0.1的摩尔比，最适宜为0.02～0.06的摩尔比；有机溶剂可用卤代烷烃如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烃如...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，周后元，
申请(专利权)人：国家医药管理局上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]