1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐和它们的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有抗菌作用的１－环丙基－６－氟－７－（３－甲基哌嗪－１－基）－８－甲氧基－１，４－二氢－４－氧代喹啉－３－羧酸及其盐和它们的制备方法。本发明专利技术的盐具有良好的水溶性，可制成常规的口服制剂或注射剂。本发明专利技术的方法简单易行，宜于规模型生产。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成药物，具体涉及一种具有抗菌作用的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐与它们的制备方法。喹诺酮类抗生素已广泛用于临床，近些年有文献报道8位甲氧基氟喹喏酮化合物具有较强的抗菌作用和较低的光毒性，如1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸在体外对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用相当于司氟少星、托舒沙星，对阳性菌的作用相当于司氟沙星，见Antimicrob AgenisChemother 1994，38594。并报道它在小鼠保护性试验中，对肺炎杆菌或绿脓杆菌的作用是环丙沙星或氧氟沙星的2～4倍，见Antimicrob Agents Chemother 1992，362108。但是该化合物的水溶性小，制备方法也比较复杂。本专利技术的目的在于克服上述缺点，设计溶解度大的产品并改进制备方法。本专利技术公开了具有下列通式的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的有机酸或无机酸盐。 式中，n为1或1/2，HA为有机酸或无机酸。上述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸等；无机酸为盐酸、溴氢酸、硫酸或磷酸。本专利技术的部份化合物的物理常数和水溶度见表1所示。本专利技术的部份化合物的核磁共振数据见表2所示。表1.1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸有机酸或无机酸盐的物理常数及其水溶度 < 表2.部分化合物的1HNMR数据(δppm) 本专利技术的另一目的是公开了一种制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的一锅煮方法，该方法是以1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和甲醇钠在二甲亚砜和甲醇混合液中于10～150℃反应，再加水水解，最后用酸调节PH至中性即得。如下列反应式表示 本专利技术公开了上述盐的制备方法，该方法是将1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与水、无水或含水醇或其它溶剂(如DMF)混合后，加入相应的酸制得1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的各种有机酸或无机酸盐。本专利技术的盐水溶性好，可以制成常规的口服制剂和注射剂，本专利技术的制备方法简单易行，宜于规模型工业生产。实例11-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备向由金属钠6.9g(0.3ml)和无水甲醇70ml制备的甲醇钠甲醇液中，加入1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯23.46g(0.06ml)和二甲亚砜50ml，加热至内温100℃，在该温度搅拌8小时，加水100ml，同温反应半小时，用浓盐酸调PH7.0，有结晶析出，过滤，水洗，得滤饼，滤液用二氯甲烷提取，二氯甲烷液用少量水洗一次，蒸去二氯甲烷，残留物与上述滤饼合并，用含水乙醇重结晶，得9g，mp180～182℃，收率40％。实例21-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入36％浓盐酸0.44ml(5.333mmol)，冷却过滤即得。实例31-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙醇盐的制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加乙酸0.34g(5.333mmol)，冷后过滤即得。实例41-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加甲磺酸0.51g(5.333mmol)冷后过滤即得。实例51-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐的制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加乳酸0.48g(5.333mmol)，冷后过滤即得。实例61-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸盐的制备-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入浓硫酸0.523g(5.333mmol)，冷后过滤即得。实例71-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸琥珀酸盐的制备-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入琥珀酸0.629g(5.333mmol)，冷却过滤即得。其余1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的各种有机酸或无机酸盐参照类似方法制备。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗菌作用的如下式表示的１－环丙基－６－氟－７－（３－甲基哌嗪－１－基）－８－甲氧基－１，４－二氢－４－氧代喹啉－３－羧酸盐：＊＊＊ .ｎＨＡ式中：ｎ为１或１／２，ＨＡ为酸。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗菌作用的如下式表示的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐式中n为1或1/2，HA为酸。2.根据权利要求1所述的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐，其特征在于其中所述的酸为有机酸或无机酸甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、溴氢酸、硫酸或磷酸。3.一种如权利要求1所述的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐的制备方法，其特征在于该方法是将1-环丙基-6-氟-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：史翔，周伟澄，叶伟东，张卫东，
申请(专利权)人：国家医药管理局上海医药工业研究院，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]