一类环胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了式（ＸＸＶ）的环胺化合物，式中Ｊ为茚满基、茚满酮基、茚基、茚酮基、茚满二酮基、茚满酮基、苯并环庚酮基、茚满醇基或它们的二价基团，Ｋ为苯基、芳烷基或肉桂基，Ｂ为－（ＣＨＲ）＋［２２］）ｒ－（Ｒ＋［２２］为Ｈ或甲基）、－ＣＯ－（ＣＨＲ＋［２２］ｒ－、＝（ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ）ｂ－、＝ＣＨ－（ＣＨ－［２］）ｃ－或＝（ＣＨ－ＣＨ）ｄ＝，并且含Ｔ和Ｑ的环是哌啶。本发明专利技术化合物可以用于治疗老年性痴呆症。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一类环胺化合物的制法、治疗用的组合物和老年性痴呆症的治疗方法。随着老龄人口迅速增加，急需开设对老年性痴呆病(例如阿耳茨海默氏老年性痴呆)的治疗。为了用药物治疗老年性痴呆，已作了许多努力。然而，到目前为止尚未找到非常有效的治疗这类疾病的药物。从不同的方面进行过有关治疗这类疾病的药物研究。特别是由于阿耳茨海默氏老年性痴呆伴有胆碱能的机能减退，因此曾有人提出从乙酰胆碱前体和乙酰胆碱酯酶抑制剂方面进行治疗药物的研究，并且事实上已有人在这方面作了努力。抗乙酰胆碱酯酶抑制剂的典型实例有毒扁豆碱和四氢氨基吖啶。但是，这些药物都有缺点，例如效果不理想，或者有令人不满意的副作用。目前，尚无理想的治疗药物。鉴于上述情况，本专利技术者多年来对各类化合物进行了广泛和深入的研究，以寻找具有持久效果、高度安全的药物。结果，本专利技术者发现，以下一般式(Ⅰ)表示的哌啶衍生物可以达到上述目的。更明确地说，以下一般式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物具有很大的优点，它们具有强烈的和高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性，可以增加存在于脑中的乙酰胆碱的量，在有关记忆障碍的模型上显示出很好的效果，并且与本领域一般通用的药物毒扁豆碱相比，它们的作用持久、安全性高，因此，上述优点使本专利技术化合物十分有价值。发现本专利技术化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用，因此本专利技术化合物对于治疗和预防由于体内缺乏作为神经传递质的乙酰胆碱而引起的各种疾病是有效的。这类疾病的实例包括各类痴呆症，例如阿耳茨海默氏老年性痴呆、皮克氏病和共济失调。因此，本专利技术的目的在于提供用作药物的，尤其是在治疗和预防中枢神经系统疾病方面有效的新的哌啶衍生物，提供制备该类化合物的方法，以及提供含有该类化合物作为有效成份的药物组合物。本专利技术提供具有下述式(ⅩⅩⅤ)的环胺化合物和其药物学上可接受的盐， 式中J是(a)取代或未被取代的基团，该基团系选自(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)环己基，(6)喹喔啉基，(7)呋喃基;(b)一价或二价基团，其中苯基可以有一个或多个取代基，这些基团系选自(1)茚满基，(2)茚满酮基，(3)茚基，(4)茚酮基，(5)茚满二酮基，(6)萘满酮基，(7)苯并环庚酮基，(8)茚满醇基和(9)C6H5-CO-CH2-CH(CH3)-;(c)由环酰胺派生的一价基团;(d)低级烷基，或(e)基团R21-CH＝CH-，其中R21为氢或低级烷氧基羰基;B是-(CHR22)r-;-CO-(CHR22)r-;-NR4-(CHR22)r-，R4为氢、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基;-CO-NR5-(CHR22)r-，R5为氢、低级烷基或苯基;-CO＝CH-(CHR22)r-，-OCOO-(CHR22)r-;-OOC-NH-(CHR22)r-;-NH-CO-(CHR22)r-;-CH-CO-NH-(CHR22)r-;-(CH2)2-CO-NH-(CHR22)r-;-CH(OH)-(CHR22)r-;r为零或整数1～10，R22为氢或甲基，因此上述有关亚烷基或者没有甲基支链，或者有一个或多个甲基支链;＝(CH-CH＝CH)b-，b为整数1～3;＝CH(CH2)c-，c为零或整数1～9;＝(CH-CH)d＝，d为零或整数1～5;-CO-CH＝CH-CH2-;-CO-CH2-CH(OH)-CH2-;-CH(CH3)-CO-NH-CH2-;-CH＝CH-CO-NH-(CH2)2-;-NH-;-O-;-S-;二烷基氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基;T为氮或碳;Q为氮、碳或 ;q为整数1～3;K为氢、苯基、取代的苯基，其中苯基可以有取代基的芳烷基、肉桂基、低级烷基、吡啶甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基、呋喃甲基、环烷基、低级烷氧基羰基或酰基; 表示单键或双键;在式(ⅩⅩⅤ)化合物中，最好J为(a)或(b)。在定义(b)中，优先选用一价基(2)、(3)和(5)以及二价基(2)。在定义B中，优先选用-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-和＝(CH-CH)d-。上述优先选用的基团(B)可以和J的(b)相连。在式(ⅩⅩⅤ)中，优选Q是氮、T为碳和q为1或3;或者Q为碳、T为氮和q为2。最好Q为氮、T为碳和q为2。优先选用K为苯基烷基或在苯基上有一个或多个取代基的苯基烷基。本专利技术中较好的化合物有1-苄基-4-甲基哌啶，1-苄基-4-甲基哌啶，1-苄基-4-甲基哌啶，1-苄基-4-甲基哌啶，1-苄基-4-甲基哌啶，1-(间-硝基苄基)-4-甲基哌啶，1-环己基甲基-4-甲基哌啶，1-(间-氟苄基)-4-甲基哌啶，1-苄基-4-丙基哌啶，1-苄基-4-甲基哌啶，1-苄基-4-丙烯基哌啶(下式，实例224) 此外，本专利技术还提供治疗用的组合物，其中含有药理学上有效量的环胺化合物(式ⅩⅩⅤ)或其药物学上可以接受的盐以及药理学上适用的载体，并且本专利技术也提供给患者服用环胺化合物(式ⅩⅩⅤ)或其药理学上可以接受的盐进行预防和治疗由于乙酰胆碱酯酶活性而引起的疾病的方法。较好的化合物具有上面所示的结构，其中J为(b)。基团(b)包括具有下式的9个基团。S为氢或取代基(如有1～6个碳原子的低级烷基，有1～6个碳原子的低级烷氧基)。在这些取代基中，甲氧基是最好的。t为整数1～4。在苯环上最好有1～3个甲氧基。在苯基二个相邻的碳原子上(S)t可以形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。 优先选用的B的定义包括-(CHR22)r-、-CO-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-和＝(CH-CH)d＝。基团-(CHR22)r-中，R22为氢、r为整数1～3，较好的基团是＝CH-(CH2)c-。在本专利技术上述定义的环胺化合物中，优先选用化学式中的J为(b)的一价或二价基团。在定义(b)中，最好的是茚满酮基、茚满二酮基和茚基，它们未取代或在苯环上有取代基。在定义B中，优先选用的是-(CHR22)r-和＝CH-(CH2)c-。含有T和Q的环可以是五元、六元或七元环。优选Q为氮、T为碳或氮、q为2;Q为氮、T为碳、q为1或3;以及Q为碳、T为氮、q为2。在定义K中，优先选用未被取代或在苯环上有1个或多个取代基取代的苯基、芳基烷基和肉桂基。本专利技术将进一步解释属于上述定义的环胺化合物范围内的哌啶类化合物。解释适用于本专利技术的全部环胺化合物。哌啶化合物的定义用式(Ⅰ)表示 式中R1为下述取代的或未被取代的基团(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)茚满基，(6)环己基，(7)喹喔啉基，或(8)呋喃基;由苯环上未被取代或有取代基的茚满酮而派生的一价或二价基团;由环酰胺化合物而派生的一价基团;低级烷基或以式R3-CH＝CH-表示的基团(其中R3为氢原子或低级烷氧基羰基)，X为以下式表示的基团-(CH2)n-、 、 (其中R4为氢原子、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、取代或未被取代的苯基或苄基)、 (其中R5为氢原子、低级烷基或苯基)、-CH＝CH(CH2)n-、 二烷氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基。条件是上述X定义中每个n都独立地为整数0～6。R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳烷基、肉桂基、低级烷基、吡啶甲基、环烷基烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备Ｘ为式＊＊＊的基团、其中ｎ和Ｒ↑［５］的定义如下述的以下式（Ｉ）所示化合物的方法，＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ↑［１］为下述取代的或未被取代的基团：（１）苯基，（２）吡啶基，（３）吡嗪基；（４）喹啉基，（５）茚满基，（６）环己基，（７）喹 喔啉基，或（８）呋喃基；由苯环上未被取代或有取代基的茚满酮而派生的一价或二价基团；由环酰胺化合物而派生的一价基团；低级烷基或以式Ｒ↑［３］－ＣＨ＝ＣＨ－表示的基团（其中Ｒ↑［３］为氢原子或低级烷氧基羰基），Ｘ为以下式表示的基团：－（ＣＨ ↓［２］）↓［ｎ］－、＊＊＊、＊＊＊（其中Ｒ↑［４］为氢原子、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、取代或未被取代的苯基或苄基）、＊＊＊（其中Ｒ↑［５］为氢原子、低级烷基或苯基）、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、＊＊＊、＊＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＯ－、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、二烷氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基，条件是上述Ｘ定义中ｎ各自独立地为整数０－６，Ｒ↑［２］为取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳烷基、肉桂基、低级烷基、 吡啶甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基或呋喃甲酰甲基，上述一般式中符号＊＊＊意指单键或双键，该方法包括：使酰基卤（式Ⅳ）与哌啶衍生物（式Ⅴ）反应，得到式（Ⅵ）的目的化合物，反应式如下：＊＊＊（Ⅳ）＊＊＊（Ⅴ）＊＊＊（Ⅵ）。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉本八郎，土屋浴，日暮邦造，部则夫，饭村洋一，佐佐木淳，小西嘉晴，小仓博雄，荒木伸，小贵史，田笃彦，袪，小美智子，山津清实，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]