环胺化合物的制备方法技术

公开了下式环胺化合物，其中各基团如说明书中所示。这类化合物能有效地治疗脑水肿、脑中风急症和保护脑和神经细胞，而且能用作抗胆碱酯酶或脑功能改进剂。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及药剂，更确切地说涉及新的环胺化合物，这些化合物能有效地治疗因脑缺氧或局部缺血、特别是脑水肿造成的各种病症。 治疗因脑瘤或外伤压迫造成颅内压提高、或脑缺血产生的脑水肿流行的方法是大量服用皮质类固醇和乙二醇(利用其渗透压)，但没有一种治疗药物效果满意或不产生副作用。 本专利技术的目的是提供一类新的化合物，它们能有效地用作脑水肿的治疗药物。 本专利技术人开发出能用作为改善中枢神经系统功能的药剂的化合物、特别是能有效地解除因脑局部缺血造成的脑水肿的化合物，并已成功地制备出这类化合物或其盐类，该化合物的结构式为 其中B代表可以被取代的饱和或不饱和5-7元叠氮杂环基，A代表一个键或可以被烃基、氧代、羟亚胺基和/或羟基取代的二-或三-价脂族烃基、 代表一个单键或双键(条件是当A代表一个键时， 代表一个单键);R2和R3分别代表氢原子或可以被取代的烃基(条件是R2和R3不都是氢原子)或与相邻氮原子结合成一个环胺基;n是0，1或2，P是1或2〔这类化合物以下称作化合物(Ⅰ)〕。已发现，这些化合物及其盐类对脑水肿具有强有力的改善作用。于是，本专利技术人进行了进一步研究并完成了本专利技术。 因此，本专利技术一方面是针对式(Ⅰ)的环胺化合物及其盐，另一方面是用含有所述化合物或盐的药物治疗脑水肿、脑中风等急症和/或提供含有所述化合物或盐的脑/神经细胞保护剂。还发现，在不同种类的化合物(Ⅰ)中，其中B是由苄基(其本身可以被取代)在氮位上取代的5-7元叠氮杂环基的化合物还具有强有力的抗胆碱酯酶活性。 在治疗脑水肿、脑微循环干扰(如红细胞变形提高)和脑中风急症以及预防神经元细胞死亡或胆碱酶酶抑制作用方面，在化合物(Ⅰ)中特别优选的是式(Ⅰ′)化合物及其盐类 其中R1″是氢原子或可以被取代的苄基，l是0-4间一个整数，D′是从 、中选出的一个基团，R2′和 R3′分别是C1-6烷基或与相邻氮原子结合成环胺基〔以下称作化合物(Ⅰ′)〕。 参考式(Ⅰ)，由B表示的可以被取代的饱和或不饱和5-7元叠氮杂环基”包括饱和和不饱和的各种含氮5-7元杂环。特别理想的杂环包括各含有一个氮原子的饱和或不饱和5-7元杂环，例如下式表示的杂环 其中R1是氢原子、可以被取代的烃基或可以被取代的酰基，m是0、1或2。此外，在B所选的各种杂环基中，在环的一个位置(不是N-位，即碳位)连到-A-的杂环是优选的。以下，上述饱和和不饱和环有时定义为通式 在这方面，R1代表所述氢原子、可以被取代的烃基或可以被取代的酰基(仅当环在不是N位，即在碳位上连到-A-时)，而且在不包括氮的情况下既可以是饱和的也可以是部分不饱和的。 参考式(Ⅰ′)中的R1″，R1″是氢原子或在R的定义中的苄基。 由R1、R2和R3表示的“可以被取代的烃基”中的烃基和作为由A表示的“可以被烃基、氧代和/或羟基取代的亚烷基或亚烯基”上的取代基的烃基包括C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，己基，4-甲基戊基等)、C2-4烯基(如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等)、C2-4炔基(如丙炔基，2-丁炔基等)、芳基(如苯基，萘基等)和芳烷基(如苄基，二苯基甲基，苯乙基，萘甲基和萘乙基)。对R1、R2和R3来说，芳基或芳烷基(包括R″表示的苄基)可在环上具有1-3个取代基，例如C1-3烷氧基(如甲氧基，乙氧基)、C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基)、氰基、氨基、一-或二-C1-6烷氨基;5-7元环氨基、羟基、硝基、卤素(如氯，氟，溴)等等。所述芳烷基的烷基部分可以被氧或羟基取代。 R1、R2和R3提到的可取代烷基、烯基和炔基的取代基包括上述卤素、C1-3烷氧基氰基、氨基、一-或二-C1-6烷基氨基、5-7元环氨基和羟基。 R1表示的“可以被取代的酰基”中的酰基部分包括羧酸酰基(如，C2-6烷基羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)和取代的氧羰基(如，C2-8烷基-或芳烷基氧羰基如甲氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等)。 可取代这种酰基的取代基包括卤素(如碘，溴，氟，氯)、氨基和具有C1-6烷基取代基(如甲基，乙基，丙基，己基)的伯或仲胺基。酰基可分别具有1-3个、最好1-2个这种取代基。 由R2和R3、R2′和R3′与相邻氮原子结合成的环氨基包括各种含氮的5-7元杂环基，例如下式的杂环 在上式中，S是0，1或2，t是1或2;R4是氢原子或可以取代由R2和R3形成的环氨基的取代基，该取代基可以是例如C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基)、C1-3烷基羰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基)、氧代、羟基、苯基、苄基、二苯基甲基或氨基。由A表示的“可以被烃基、羰基、羟亚氨基或/和羟基取代的二价或三价烃基”最好是C1-6亚烷基或C1-6亚烯基链和甲川。A的例子是， -CH2CH2-， -CH＝CH-(CH2)2-和＝CH-。 举例来说，优选的化合物(Ⅰ)包括以下几类。 R1最好是氢原子、C1-4烷基或可以被取代的苄基，最佳是氢原子、C1-2烷基或可以被取代的苄基。R1是苄基的化合物往往具有优异的抗胆碱酯酶活性，而R1是氢原子或烷基的化合物往往治疗脑水肿的效果更好。最好，R1和R3分别代表示C1-4烷基或苯基甲基，或与相邻氮原子结合成环氨基。最理想的是，R2和R3分别代表C1-3烷基或下式基团 (其中S是0，1或2)且R4代表氢、苯基或苄基。B最好是哌啶基、吡咯烷基、吡咯基或吡啶基。特别优选的是哌啶基。A最好是羟亚甲基、下式基团 (其中R5和R6分别是氢原子或C1-3烷基;q是1或2;碳原子总数不超过6)或下式基团 (其中l是0-4间一个整数;该基团通过 连到苯环上)。 最理想的是，A是亚甲基、羟亚甲基或 。m最好为1或2，最佳为1。n最好是0或1，最佳为0。 B是N-苄基取代的哌啶基的化合物的抗胆碱酯酶活性特别令人满意。 关于抗胆碱酯酶活性，更好的化合物是其中R1″是苄基且D′是CO-的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰ″)的化合物， 其中l，R2′和R3′定义如上〔以下称作化合物(Ⅰ″)〕及其盐类。 在治疗脑水肿、大脑微循环干挠(如红细胞变形增加)和脑中风等急症及防止神经元细胞死亡等方面，更好的是R″是氢原子且l是0的式(Ⅰ′)化合物，即式(Ⅰ′″)化合物，其中D′，R2′和R3′定义如上，及其盐类 具体地说，R1″是氢原子、l是0且D′是-CH2-的式(Ⅰ′)化合物及其盐类，在治疗脑水肿和脑中风等急症方面特别有效。 本专利技术的化合物不仅可以以式(Ⅰ)化合物形式提供，而且还可以以其酸加成盐，特别是药用酸加成盐的形式提供。这类酸加成盐的例子包括无机酸盐(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的盐)和有机酸盐(如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、洒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸的盐)。 以下说明本专利技术化合物的制备方法。 在本专利技术具体的式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰa)化合物 (其中R7代表N-位上的取代基( 本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式的环胺化合物：＊＊＊其中Ｂ代表可取代的饱和或不饱和５元～７元叠氮杂环基；Ａ代表一个键或可由烃基、氧化羟亚胺基和／或羟基取代的二元或三元脂肪烃基；＊＊＊代表一个单键或双键（条件是若Ａ代表一个键，＊＊＊代表一个单键）；Ｒ↓［２］ 和Ｒ↓［３］分别代表氢原子或可以被取代的烃基（条件是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不都是氢原子）或与相邻氮原子结合成环氨基；ｎ是０，１或２且ｐ是１或２，或者上述通式化合物的药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：后藤义一，行正秀文，今本哲治，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]