本发明专利技术涉及芳基（乙）丙酸抗坏血酸酯，其制备方法及含有它们的药物。本发明专利技术设计并合成布洛芬、酮洛芬、萘普生等芳基（乙）丙酸类非甾类抗炎药物的抗坏血酸酯类衍生物以及其与可药用酸或碱的加成盐。以布洛芬为代表的非甾类抗炎药物是一类常用的解热镇痛药物。除抗炎作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性，不仅适于成年人同样适用于老年人和婴、幼儿服用。将其转化为抗坏血酸酯类衍生物及其与可药用酸或碱的加成盐，可改善其水溶性，便于静脉给药，缩短起效时间，提高生物利用度，减轻其对肠胃道的刺激作用，增强其血脑屏障的穿透能力，作为新型药物用于消炎、解热、镇痛、治疗关节炎、痛经、多发性硬化症、囊性纤维化肺炎、早产儿动脉导管未闭、预防和治疗脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症。
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及含有它们的药物的制作方法
本专利技术涉及新的非甾类抗炎药物的酯类衍生物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。具体地讲是属于芳基(乙)丙酸的抗坏血酸酯类衍生物以及其与可药用酸或碱的加成盐，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
以布洛芬为代表的非甾类抗炎药物是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一。它们除抗炎作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性；不仅适于成年人同样适用于老年人和婴幼儿服用。在国外布洛芬已成为解热镇痛药的主要品种，广泛用于安全性要求很高的非处方药(OTC)，被视为比扑热息痛、阿司匹林更具有发展前景的品种之一。 但这类药物普遍存在水溶性较差、刺激肠胃道、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢等不足，对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者也带来诸多不便。 为改进制剂的产品溶解性及给药途径问题，提高产品的稳定性和生物利用度，加快起效速度，现有技术中已公开了大量的各种改良技术。CN99800474.X公开了一种含有水溶性酮基布洛芬盐的药用制剂及其应用；CN00807563.8公开了一种可饮用布洛芬药物悬浮液；CN02109536.1公开了一种布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途；CN02110476.X公开了酮基布洛芬与β-环糊精或其衍生物包合物的制备方法；CN02115459.7公开了聚己内酯-布洛芬组合物及其制法和用途；CN02821502.8公开了布洛芬盐乳化剂和包含其的霜剂制剂；CN03139116.8公开了一种布洛芬糖缀合物及其制备方法和应用；CN03144095.9公开了含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊；CN03145504.2公开了精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途；CN03805774.3公开了用于硬壳胶囊的布洛芬溶液；CN200410014369.4公开了一种新的制备布洛芬精氨酸盐的方法；CN200410021005.9公开了布洛芬酯、可药用盐及其制备工艺以及它的药物组合物；CN200410021590.2公开了丁香酚布洛芬酯药用化合物及其制剂和制备方法；CN200510024043.4公开了一种布洛芬糖衍生物及其制备方法和应用；CN200510026269.8公开了一种制备2-芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法；CN200510040242.4公开了苯氧布洛芬钙的清洁生产方法；CN200510060924.1公开了一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法；CN200510096990.4公开了右布洛芬氨基酸盐制备方法和应用；CN200610038794.6公开了含葡萄糖酸锌、布洛芬和马来酸氯苯那敏的软胶囊组合物；CN200610044134.9公开了含有布洛芬的注射剂及其制备方法；CN200610044528.4公开了含有酮基布洛芬的注射剂及其制备方法；CN200610090025.0公开了一种儿童适用的精氨酸布洛芬药剂；CN200610129620.0公开了一种精氨酸布洛芬盐的制备方法；CN200610130587.3公开了布洛芬口腔溶解片及其制备方法；CN200610170923.7公开了布洛芬输液制剂及其制备方法；CN200680001752.3公开了包含右布洛芬作为有效成分的糖浆剂组合物及其制备方法；CN200680016935.2公开了增溶的布洛芬；CN200710004659.4公开了具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法；CN200810000637.5公开了一种布洛芬氨基酸盐注射液及其制备方法；CN200810102110.3公开了一种布洛芬精氨酸盐的制备方法；CN200810105086.9公开了一种右旋布洛芬的氨基酸盐及其药用组合物。 但将布洛芬类非甾类抗炎药物与抗坏血酸结合，转化为抗坏血酸酯，利用其与可药用酸或碱形成的盐来改善其溶解特性、起效速度、生物利用度以及血脑屏障穿透性能的研究尚未见任何报道。
技术实现思路
本专利技术专利技术了一种布洛芬类非甾类抗炎药物的酯类衍生物新品种，布洛芬类非甾类抗炎药物的抗坏血酸酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。本专利技术化合物具有新的结构，因此是新颖的，尤其是具有溶解性好、生物利用度高、起效快、血脑屏障穿透性能强等有价值的药代动力学特性和能够作为治疗早产儿动脉导管未闭、脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症的药物的有价值的约理学特性。 更具体的说，本专利技术涉及式(I)化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐 其中R代表 在可药用酸中，能以非限制性方式提及的是磷酸，三偏磷酸，三聚磷酸等。 在可药用碱中，能以非限制性方式提及的是氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，氢氧化锌，氢氧化镁，氢氧化钙等。 本专利技术的优选化合物是这样一些化合物 L-抗坏血酸-6-O-(S)-布洛芬酯 L-抗坏血酸-6-O-(S)-酮洛芬酯 L-抗坏血酸-6-O-(S)-萘普生酯 L-抗坏血酸-6-O-(S)-吲哚美辛酯 本专利技术优选化合物的对映体、外消旋混合物、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐也构成本专利技术的一个重要部分。 本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于以L-抗坏血酸为底物，在脂肪酶的催化下，在特定的反应体系中，跟另一底物，式(II)化合物 RCOOH(II) 式中R如上文定义。按照下面的反应方程式发生酯化反应制得 该方法由下列步骤组成 (1)以脂肪酶为催化剂，在特定的反应体系中，使L-抗坏血酸的6-羟基和式(II)化合物发生酯化反应，生成L-抗坏血酸的6-O-酯，得到一个由反应物L-抗坏血酸、式(II)化合物和反应产物-L-抗坏血酸的6-O-酸酯以及水构成的平衡混合物。 (2)对该平衡混合物进行分离提取，得到目的产物，式(I)化合物。 我们发现，可供用作催化剂的脂肪酶可以是Novozym435，胰脂肪酶等市场上可以买到的常见脂肪酶品种；反应介质可以是丙酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、离子液体、超临界流体等可供脂肪酶在其中催化该反应进行的液体或流体；酯化反应应当在反应温度为-30-200℃，反应压力为0.0001-0.5MPa的条件下进行；分离提取，包括萃取、结晶、柱层析、溶剂回收以及其他任何必要的从反应混合物中得到纯物质的常规操作过程，应当在温度为-30-200℃，压力为0.0001-3.5MPa的条件下进行。 式(I)化合物具有重要的药代动力学性能和药理学性能。它们的可药用酸或碱的加成盐具有良好的水溶解性、极佳的生物利用度和血脑屏障穿透性能，起效快，有效剂量低，能够在中枢神经系统中和脑血管中发挥作用，这些性能使得它们可以在医疗上用于消炎、解热、镇痛、治疗关节炎、痛经、多发性硬化症、囊性纤维化肺炎、早产儿动脉导管未闭、预防和治疗脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症。 本专利技术还涉及含有式(I)化合物、其对映体或其与可药用酸或碱的加成盐本身或者与一种或多种惰性、无毒的赋形剂或载体结合的药物组合物。 在本专利技术的药物组合物中，尤其值得一提的是适于口服、肠胃外、经鼻、直肠、经舌、经眼或经呼吸给药的那些，尤本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类芳基（乙）丙酸抗坏血酸酯，其特征为符合式（Ⅰ）的化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ代表： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：汤鲁宏，戴阿娟，王择，孙阳，刘信宁，徐玲燕，方鑫，邱爽，曹雅晴，徐晓敏，姜瑞霞，吴超，
申请(专利权)人：江南大学，汤宁，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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